Vene Föderatsiooni õiguslik alus. Venemaa föderatsiooni õiguslik raamistik jõustub 916. aasta tööstus- ja kaubandusministeeriumi seadus

ei jõustunud Väljaanne alates 14.06.2013

Venemaa Föderatsiooni Tööstus- ja Kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. aasta korraldus N 916 "RAVIMITE TOOTMISE ORGANISEERIMISE JA RAVIMITE KVALITEEDI KONTROLLI EESKIRJADE KINNITAMISE KOHTA"

1. liide. STERIILSETE RAVIMITE TOOTMINE

I. PÕHIMÕTE

1. Steriilsete ravimite tootmiseks on erinõuded, et minimeerida mikroorganismide, osakeste ja pürogeenidega saastumise ohtu. Need sätted sõltuvad tootmistöötajate kvalifikatsioonist, nende väljaõppest ja suhtumisest töösse. Steriilsete toodete tootmise tagamiseks tuleb järgida hoolikalt kavandatud ja valideeritud tootmismeetodeid ja -protseduure. Tootmise viimane etapp või valmistoodete kontroll pole ainus vahend steriilsuse või muude toote kvaliteedinäitajate tagamiseks.

2. Mikroorganismide ja osakeste õhu, pindade ja muude seireobjektide puhtuse määramise üksikasjalikud meetodid on kindlaks määratud Vene Föderatsiooni normatiivaktidega.

3. (1) Steriilsed tooted tuleb toota puhastesse kohtadesse, kuhu töötajatele ja / või seadmetele, toorainele ja pakkematerjalile peab olema juurdepääs õhulukkude kaudu. Puhtaid ruume (tsoone) tuleb hoida puhtuse tasemel, mis vastab asjakohasele puhtuse tasemele, ja neid tuleb varustada õhuga, mis on läbinud sobiva tõhususega filtreid.

4. (2) Komponentide ettevalmistamise, toodete ettevalmistamise ja täitmise erinevad toimingud tuleks läbi viia puhta ala (ruumi) siseruumides. Tehnoloogilised toimingud jagunevad kahte kategooriasse: esimene, kui toode steriliseeritakse lõplikult (esmases pakendis), ja teine, kui toimingud mitmes või kõigis etappides viiakse läbi aseptilistes tingimustes.

5. (3) Steriilsete toodete tootmiseks mõeldud puhtad alad (ruumid) klassifitseeritakse vastavalt töökeskkonna nõutavatele omadustele. Iga tootmisetapp nõuab töökeskkonnas teatavat puhtust, et minimeerida toote või töödeldud tooraine ja materjalide osakeste või mikroobide saastumise oht.

6. Nõuete täitmiseks "käitatavas" olekus peavad puhtad alad (ruumid) olema kavandatud nii, et need oleksid "varustatud" olekus täpselt määratletud õhupuhtuse tasemega.

7. Varustatud olek - olek, kus puhaste ruum on ehitatud ja töötab, tehnoloogilised seadmed on täielikult varustatud, kuid töötajad puuduvad.

8. Töötav olek on olek, kus puhaste ruum ja tehnoloogilised seadmed töötavad nõutavas režiimis koos etteantud arvu töötava personaliga.

9. Iga puhaste ruumide või puhaste ruumide kompleksi jaoks kehtestatakse nõuded “varustatud” ja “töötavate” tingimuste jaoks.

10. Steriilsete ravimite tootmisel kasutatavad puhtad alad (ruumid) jagunevad nelja klassi:

A-klass - kohalik piirkond toimingute jaoks, mis kujutavad endast suurt ohtu toote kvaliteedile, eriti täitmis-, sulgemis-, ampullide ja viaalide alad ning seadmete osad on aseptilistes tingimustes ühendatud. Tavaliselt tagab sellised tingimused laminaarse õhuvoolu töökohal. Laminaari õhuvoolu süsteemid peavad tagama ühtlasel õhukiirusel vahemikus 0,36–0,54 m / s (standardväärtus) avatud pinnal asuval tööpinnal. Laminaarsuse säilitamine peab olema tõestatud ja kinnitatud. Suletud isolaatorites ja kindalaekades on lubatud kasutada ühesuunalist õhuvoolu väiksematel kiirustel;

B-klass - aseptilise ettevalmistamise ja täitmise jaoks vahetult ümbritsev A-ala;

c ja D klass on puhtad alad steriilsete toodete valmistamisel vähem kriitiliste etappide läbiviimiseks.

11. (4) Puhtad ruumid ja puhtad alad on klassifitseeritud<*>... Puhtusklassi kinnitamine tuleb selgelt eristada tootmiskeskkonna jälgimisest protsessi ajal. Iga klassi aerosooliosakeste maksimaalne lubatud kontsentratsioon on esitatud tabelis N 1.

Tabel N 1

12. (5) A-klassi tsoonide klassifitseerimisel peab minimaalne õhumaht olema vähemalt 1 m3 igas proovivõtukohas. Klass A vastab 5,0 μm õhus levivate osakeste piirväärtusele ISO 4.8.

B-klassi aerosooliklass (varustatud) vastab mõlemale kindlaksmääratud osakeste suurusele ISO 5-le.

C-klass (varustatud ja käitatav) vastab aerosooliosakeste arvule vastavalt vastavalt standarditele ISO 7 ja ISO 8.

D-klass (varustatud) vastab aerosooliosakeste osas ISO 8-le.

Puhtusklassi kinnitamiseks<*>, mis reguleerib nii proovide võtmise minimaalset punktide arvu kui ka proovi mahtu, võttes arvesse selle klassi piiranguid määratud suurusega osakeste arvu jaoks, samuti saadud andmete hindamise meetodit.

<*> Viide: GOST R ISO 14644-1 (EN ISO 14644-1).

13. (6) Klassi kinnitamiseks tuleb kasutada käeshoitavaid lühikese toruga osakeste loendureid, kuna pikkade torude kaugproovide süsteemides on 5,0 μm osakesi suhteliselt palju. Ühesuunaliste õhuvoolusüsteemide puhul tuleks kasutada isokineetilisi proovivõtunõuandeid.

14. (7) Klassi kinnitamine tööseisundis on lubatud töö ajal või tööoperatsioonide simuleerimisel või toitekeskkonnaga täitmisel, nagu on vaja modelleerida olukord, kus tehnoloogilise protsessi maksimaalseid lubatud parameetreid simuleeritakse kõige ebasoodsamates tegurites ja tingimustes (edaspidi - halvimal juhul)<*>.

<*> Viide: määratletud puhtusklassile jätkuva vastavuse kontrollimiseks vajalikud juhised on esitatud standardis GOST R ISO 14644-2 (EN ISO 14644-2).

15. (8) Puhastamisruumide ja puhaste alade jälgimine nende toimimise ajal on vajalik. Proovivõtukohad rutiinseire jaoks valitakse riskianalüüsi ja puhaste ruumide ja / või puhaste alade klassifitseerimise tulemuste põhjal.

16. (9) A-klassi piirkondade puhul tuleks tahkete osakeste seiret teostada pidevalt kogu kriitilise protsessi jooksul, kaasa arvatud seadmete kokkupanek. Protsessid, mis kasutavad saasteaineid, mis võivad kahjustada osakeste loendurit või kujutada ohtu, eriti elusorganismid või radioloogilised ohud, on nõuetekohaselt õigustatud. Sellistel juhtudel tuleks seiret teha seadme tavapäraste seadistamistoimingute ajal, kuni oht tekib. Operatsioonide simuleerimise ajal on vaja ka jälgida. A-klassi tsoonides tuleks seiret teostada sellise sagedusega ja võetud proovide kogusega, et oleks võimalik registreerida kõik sekkumised, juhuslikud sündmused ja süsteemi kahjustused ning kui hoiatuspiir on ületatud, tuleks tõsta häire. Täitmise ajal ei ole alati võimalik 5,0 μm osakeste madalat taset näidata otse täitepunktis, kuna tootest endast tekivad osakesed või tilgad.

17. (10) B-klassi aladel on soovitatav kasutada sama süsteemi, kuigi proovivõtmise sagedus võib olla madalam. Tahkete osakeste seiresüsteemi olulisus tuleks dikteerida eraldatuse efektiivsusega külgnevate A- ja B-klassi tsoonide vahel. B-klassi tsoonides tuleks seire läbi viia sageduse ja sobiva proovimahuga, et oleks võimalik registreerida saastumistaseme muutused ja süsteemi jõudluse halvenemine ning kui häiretaset ületades võiks võtta hädaabimeetmeid.

18. (11) Aerosooli tahkete osakeste seiresüsteemid võivad koosneda sõltumatutest tahkete osakeste loenduritest, järjestikuste proovivõtukohtade süsteemist, mis on ühendatud torude abil ühe osakese loenduriga, või nende kahe kombinatsioonist. Juhtimissüsteemide valimisel tuleks arvestada osakeste suuruse nõuetega. Kaugproovivõtusüsteemide kasutamisel tuleb arvesse võtta toru pikkust ja toru painderaadiusi, et võimaldada osakeste settimist torudesse. Seiresüsteemi valimisel tuleb arvestada ka riskidega, mida põhjustavad protsessis kasutatavad materjalid, näiteks elusate mikroorganismide või radioaktiivsete ravimite olemasolu.

19. (12) Automatiseeritud rutiinse jälgimissüsteemi kasutamisel sõltub proovide maht üldiselt kasutatava süsteemi proovivõtmise sagedusest. Rutiinse jälgimise proovimahud võivad erineda puhaste ruumide ja puhaste alade kvalifikatsiooni omast.

20. (13) A- ja B-klassi tsoonides on 5,0 μm osakeste kontsentratsiooni jälgimine eriti oluline, kuna see on oluline diagnostikavahend nõuetele mittevastavuse varaseks avastamiseks. Mõnikord võib 5,0 μm osakeste arv olla ebatäpne elektroonilise müra, hajuva valguse, juhuslikkuse ja muude tegurite tõttu. Kui aga loendur registreerib järjekindlalt ja süstemaatiliselt väikest arvu osakesi, näitab see saastumise võimalust, mis nõuab uurimist. Sellised juhtumid võivad eelnevalt näidata ventilatsiooni- ja kliimaseadme rikkeid, täiteseadet või viidata reeglite rikkumisele seadme reguleerimise või selle töö ajal.

21. (14) Tabelis näidatud varustatud seisundi lubatud osakeste arv tuleks saavutada pärast lühikest puhastusperioodi (15–20 minutit) (soovituslik väärtus), kui pärast töö lõpetamist pole töötajaid.

22. (15) C- ja D-klassi alade kasutusseire peaks toimuma vastavalt kvaliteediriski juhtimise põhimõtetele. Häire- ja toimimistaseme nõuded sõltuvad teostatava operatsiooni laadist, kuid igal juhul tuleb saavutada soovitatud "puhastusperiood".

23. (16) Muud näitajad, näiteks temperatuur ja suhteline õhuniiskus, sõltuvad tootest ja tehtud toimingute laadist. Need parameetrid ei tohiks mõjutada kehtestatud puhtusstandardeid.

24. (17) Erineva puhtusklassiga piirkondades tehtavate toimingute näited on toodud tabelis 2 ja käesoleva liite punktides 35–42.

Tabel N 2

25. (18) Aseptiliste protsesside läbiviimisel on vaja pidevalt läbi viia mikrobioloogilisi seireid, kasutades sette- ja aspiratsioonimeetodeid õhuproovide võtmiseks, proovide võtmiseks pindadelt tampooniga ja kasutades kontaktplaate. Kasutamise ajal kasutatud proovivõtumeetodid ei tohiks kahjustada piirkonna kaitset. Seire tulemusi tuleks partii toimiku läbivaatamisel valmistoote väljastamiseks arvesse võtta. Pärast kriitilisi toiminguid tuleks läbi viia pinna ja personali seire. Lisaks protsessile tuleks läbi viia ka täiendav mikrobioloogiline seire, eriti pärast süsteemi valideerimist, puhastamist ja desinfitseerimist.

Tabel N 3

27. (20) Tahkete osakeste ja mikroorganismide seire tulemuste põhjal tuleks kehtestada sobivad piirväärtused: häiretase ja häiretase. Tööprotseduurid peaksid kirjeldama parandusmeetmeid, mida tuleb võtta nende piirmäärade ületamise korral.

28. (21) Isoleerimistehnoloogia kasutamine minimeerib inimeste sekkumist tootmispiirkondadesse, mille tagajärjel väheneb tootmiskeskkonnast aseptiliste toodete mikroobse saastumise oht märkimisväärselt. Seal on mitut tüüpi isolaatoreid ja ülekandeseadmeid. Isolaator ja selle lisaseadmed peavad olema konstrueeritud nii, et oleks tagatud vajalik õhukvaliteet vastavas piirkonnas. Erinevatest materjalidest isolaatorid on enam-vähem vastuvõtlikud isolatsioonikahjustustele ja rõhu vähenemisele. Ülekandeseadmed ulatuvad ühe- või kaheukselistest konstruktsioonidest kuni täielikult suletud süsteemideni, mis sisaldavad steriliseerimisseadmeid.

29. (22) Materjalide ülekandmine isolaatorisse ja tagasi on üks suurimaid potentsiaalseid saasteallikaid. Tavaliselt on isolaatori sees olev ruum piiratud ala toimingute jaoks, mis kujutavad endast suurt ohtu toote kvaliteedile. Samal ajal eeldatakse, et kõigi selliste seadmete tööpiirkonnas ei pruugi olla laminaarset õhuvoolu.

30. (23) Isolaatori ümbritseva keskkonna õhu puhtuse nõuded sõltuvad isolaatori konstruktsioonist ja otstarbest. Selle söötme puhtust tuleb jälgida ja aseptilisel tootmisel peab see vastama vähemalt D puhtusklassile.

31. (24) Isolaatorid võib kasutusele võtta alles pärast asjakohast valideerimist. Valideerimisel tuleks arvesse võtta kõiki isolatsioonitehnoloogia kriitilisi tegureid, eriti õhukvaliteeti isolaatoris ja väljaspool, isolaatori desinfitseerimise protseduuri, ülekandeprotsesse ja isolaatori terviklikkust.

32. (25) Tuleks läbi viia pidevat järelevalvet, sealhulgas isolaatori ja kindahülsi komplektide tihedat testimist sageli.

33. (26) Puhumis-, täitmis- ja sulgemisseade on erikujundus, mille korral pakendid valmistatakse termoplastilistest graanulitest ühes automaatkompleksis ühe pideva tehnoloogilise tsükli jooksul, mis täidetakse tootega ja suletakse. Efektiivse õhuvooluga A-klassi tsoonis aseptilises tootmises kasutatavat õhutäidise sulgemisseadet saab paigaldada vähemalt C-klassi tsooni, tingimusel et klasside A ja / või tsoonides kasutatavaid rõivaid B. Töökeskkond, kui see on varustatud, peab vastama osakeste ja mikroorganismide ning töökorras ainult mikroorganismide jaoks kehtestatud standarditele. Lõplikult steriliseeritud toodete valmistamiseks kasutatav õhutäidise tihendusseade peab olema paigaldatud vähemalt D-klassi tsooni.

34. (27) Võttes arvesse selle tehnoloogia iseärasusi, on vaja pöörata erilist tähelepanu:

seadmete projekteerimine ja kvalifikatsioon;

kohapealsete ja kohapeal steriliseerimise protsesside valideerimine ja reprodutseerimine;

Puhasruum, mis on seal asuvate seadmete tootmiskeskkond;

operaatorite ja nende rõivaste koolitamine;

Toimingud seadme kriitilises piirkonnas, sealhulgas ühenduste ja sõlmede loomine aseptilistes tingimustes enne täitmist.

35. (28) Esialgsete pakendikomponentide ja muude materjalide ettevalmistamine ning enamiku toodete valmistamine peaks toimuma vähemalt D-klassi tootmiskeskkonnas, et tagada osakeste ja mikroobide saastumise oht filtrimiseks ja steriliseerimiseks piisavalt madal. Kui mikroobne saastumine kujutab tootele suuri või erilisi ohte (eriti kui toode on hea kasvulava mikroorganismide paljunemiseks või selle steriliseerimisele eelneb pikk aeg või kui tehnoloogiline protsess toimub enamasti avatud mahutites), tuleks ettevalmistamine läbi viia selle klassi tootmiskeskkonnas. C.

36. (29) Lõplikult steriliseeritud toodetega täitmine peab toimuma vähemalt C-klassi tootmiskeskkonnas.

37. (30) Kui tootmiskeskkonnast on suurenenud toodete saastumise oht, eriti kui täitmistoimingud on aeglased või pakenditel on lai kael või kui neid tuleb enne sulgemist hoida kauem kui paar sekundit, peaks täitmine toimuma A-klassi keskkonnas, vähemalt klass C. Salvide, kreemide, suspensioonide ja emulsioonide ettevalmistamine ja pakendamine enne lõplikku steriliseerimist tuleks tavaliselt läbi viia C-klassi tootmiskeskkonnas.

38. (31) Esialgsete pakendikomponentide ja muude materjalide käitlemine peaks pärast pesemist toimuma vähemalt D klassi tootmiskeskkonnas. Steriilsete toorainete ja komponentide töötlemine peaks toimuma tööpiirkonnas, välja arvatud juhul, kui steriliseerimist või steriliseerimist on tulevikus ette nähtud. A-klass koos B-klassi töökeskkonnaga.

39. (32) Lahenduste ettevalmistamine, mille suhtes steriliseeritakse filtreerimine tehnoloogilise protsessi käigus, tuleks läbi viia C-klassi tootmiskeskkonnas.Kui steriliseerimist filtreerimist ei tehta, siis tuleks materjalide ettevalmistamine ja toodete tootmine toimuda A-klassi tööpiirkonnas, kus on B-klassi tootmiskeskkond.

40. (33) Aseptilistes tingimustes valmistatud toodete käitlemine ja täitmine peaks toimuma A-klassi tööpiirkonnas, kus on B-klassi töökeskkond.

41. (34) Mittetäielikult suletud, näiteks lüofiliseeritud toodete pakendite ülekandmine (vedu) enne sulgemisprotsessi lõppu tuleb läbi viia A-klassi tsoonis, mis asub B-klassi tootmiskeskkonnas, või suletud pakendites B-klassi tootmiskeskkonnas. ...

42. (35) Steriilsete salvide, kreemide, suspensioonide ja emulsioonide ettevalmistamine ja täitmine tuleb läbi viia A-klassi tsoonis, mis asub B-klassi tootmiskeskkonnas, kui toode on avatud mahutites ja seda ei steriliseerita täiendavalt filtrimisega.

43. (36) Puhtates kohtades on lubatud ainult minimaalne nõutav töötajate arv, mis on eriti oluline aseptiliste toodete tootmiseks. Kontrollimised ja kontrolltoimingud tuleks võimaluse korral läbi viia puhastest aladest väljastpoolt.

44. (37) Kogu nendes piirkondades töötav personal (sealhulgas puhastus- ja hooldustöötajad) peaks saama regulaarset koolitust steriilsete toodete nõuetekohase tootmise, sealhulgas hügieeni ja põhiliste mikrobioloogiate alal. Kui on vaja, et kõrvalised isikud, kes pole sellist koolitust saanud (näiteks lepingulised ehitajad või seadmete paigaldajad), oleksid puhtas ruumis, peaksid need isikud saama üksikasjalikud juhised ja range järelevalve.

45. (38) Loomse koe lähteaine või mikroobide kultiveerimisega tegelevate töötajate steriilsetesse tootmispiirkondadesse sisenemine, mida praeguses protsessis ei kasutata, on lubatud ainult juhul, kui töötajad järgivad kehtestatud sisenemisprotseduure.

46. \u200b\u200b(39) Isikliku hügieeni ja puhtuse nõuded peavad olema täidetud. Steriilsete ravimite tootmisega tegelevaid töötajaid tuleb juhendada teatama kõigist asjaoludest, mis võivad põhjustada lubamatute koguste või saasteainete levikut; Selliste asjaolude ilmnemisel on vajalik töötajate perioodiline tervisekontroll. Meetmed, mida tuleb võtta töötajate suhtes, kellest võib saada mikroobse saastumise allikas, peaks määrama spetsiaalselt selleks määratud isik, kellel on vajalikud volitused.

47. (40) Keelatud on käekellade ja ehete kandmine, samuti kosmeetikatoodete kasutamine puhtates kohtades.

48. (41) Riietumine ja pesemine peaksid toimuma vastavalt tootja poolt heaks kiidetud juhistele, mis on kavandatud minimeerima puhtates kohtades töötamiseks või saasteainete viimiseks puhastesse piirkondadesse saastumise ohtu.

49. (42) Riietus ja selle kvaliteet peab vastama tehnoloogilisele protsessile ja tööpiirkonna klassile. Seda tuleb kanda viisil, mis kaitseb toodet saastumise eest.

50. (43) Allpool on esitatud iga puhtusklassi jaoks nõutavate rõivaste kirjeldus:

D klass: juuksed, habe ja vuntsid (kui neid on) tuleb katta. Kandke tavalist kaitseriietust ja sobivaid jalatseid või ülikonda. Puhta territooriumi välisreostuse vältimiseks tuleb võtta piisavad meetmed;

c klass: juuksed, habe ja vuntsid (kui neid on) tuleb katta. Kandke jumpsuit- või pükskostüümi, mis sobib mugavalt ümber randmete ja millel on kõrge krae ning sobivad kingad või ülerõivad. Praktiliselt ei tohiks kiude ega osakesi eraldada rõivastest ja jalatsitest;

A / B klass: peakatted peavad katma täielikult juuksed, habeme ja vuntsid (kui neid on) ning need tuleb sisestada ülikonna kraesse, tilkade leviku tõkestamiseks tuleb näole kanda mask. Samuti tuleks kanda sobivaid steriliseeritud ja pulbrivabu kummi- või plastkindaid ning steriliseeritud või desinfitseeritud jalatseid. Jalade alumised servad peaksid olema kinga siseküljele ja rõivaste varrukad kinnastesse. Kaitseriietus peaks olema praktiliselt ilma kiudude ja osakesteta ning sisaldama kehast eralduvaid osakesi.

51. (44) Tänavarõivaid ei tohi viia riietusruumidesse, mis viivad B- ja C-klassi aladele. A / B-klassi töötajatele tuleb iga töövahetuse korral anda puhas, steriilne (steriliseeritud või nõuetekohaselt desinfitseeritud) kaitseriietus. ... Kindaid tuleb töö ajal regulaarselt desinfitseerida. Maske ja kindaid tuleks vahetada vähemalt igas vahetuses.

52. (45) Puhta ruumi riideid tuleks puhastada ja töödelda nii, et need ei muutuks hiljem saastumise põhjustajaks. Need toimingud tuleb läbi viia vastavalt kinnitatud juhistele. Selliste rõivaste ettevalmistamiseks on soovitatav omada eraldi pesumaju. Rõivaste ebaõige käitlemine kahjustab kanga kiude, mis suurendab osakeste eraldamise ohtu.

53. (46) Puhtates kohtades peaksid kõik katmata pinnad olema siledad, mitteläbilaskvad ja kahjustamata, et minimeerida osakeste või mikroorganismide teket ja kogunemist ning võimaldada korduvalt kasutada pesemis- ja desinfitseerimisvahendeid.

54. (47) Tolmu kogunemise vähendamiseks ja puhastamise hõlbustamiseks peaksid ruumid olema vabad kustutamatutest süvenditest ja võimalikult vähestest väljaulatuvatest servadest, riiulitest, kappidest ja seadmetest. Uksed peaksid olema projekteeritud ilma puhastamiseks ligipääsmatute süvenditeta; libisevate uste kasutamine on ebasoovitav.

55. (48) Ripplaed peaksid olema õhukindlad, et vältida saasteainete sissepääsu ülalt.

56. (49) Torustike, õhukanalite ja muude seadmete paigaldamine peab toimuma nii, et puuduvad süvendid ja katmata avad ning puuduvad pinnad, millele pole puhastamiseks ligipääsu.

57. (50) Valamud ja valamud ei tohi olla asepteeritud A ja B klassi aseptilise toote valmistamiseks. Teistes piirkondades on vaja ette näha vahe seadme ja kanalisatsioonitoru (lehtri) vahel. Madalama klassi puhaste ruumide põranda äravool tuleks tagasivoolu vältimiseks varustada sifoonide või veetõkenditega.

58. (51) Riietusruumid peaksid olema kavandatud lukustussüsteemidena ja neid tuleks kasutada riietuse eri etappide füüsiliseks eraldamiseks ja minimeerida kaitseriietuse mikroobide ja tahkete osakeste saastumist. Neid tuleb tõhusalt voolata filtreeritud õhuga. Rõivaste vahetamiseks mõeldud ruumist (ruumist) eraldatud ala peab olema sama puhtusklassiga kui ala, kuhu see viib. Mõnel juhul on puhastesse piirkondadesse sisenemiseks ja sealt väljumiseks soovitatav eraldi ruumid (toad) riiete vahetamiseks. Üldreeglina peaksid kätepesuvahendid asuma ainult riietusruumide alguses.

59. (52) Mõlemad õhuluku uksed ei saa korraga avada. Mitme ukse samaaegse avanemise vältimiseks peab paigas olema blokeerimissüsteem või visuaalne ja / või helisignaalsüsteem.

60. (53) Filtreeritud õhuvarustus peab kõigis töötingimustes säilitama positiivse rõhuerinevuse madalama klassi tootmispiirkondade suhtes ja õhuvool peab tõhusalt voolama ümber piirkonna. Erinevate puhtusklassidega külgnevates ruumides peaks rõhu erinevus olema 10–15 Pa (standardväärtus). Erilist tähelepanu tuleks pöörata toote kvaliteedile kõige suurema riskiga ala kaitsmisele, see tähendab tootmiskeskkonnale, millega tooted otseselt kokku puutuvad, või toodetega kokkupuutuvate puhastatud komponentide kaitsmisele. Õhuvarustuse ja rõhulanguse osas on lubatud erinevad võimalused, mis võivad olla vajalikud teatavate materjalide, eriti patogeensete, väga toksiliste, radioaktiivsete või elusate viiruste või bakterimaterjalide või nendest valmistatud valmististe olemasolu tõttu. Mõne toimingu jaoks võib olla vajalik puhastada ruumid ja seadmed ning puhastada puhast ala eemaldatud õhk.

61. (54) Tuleks kinnitada, et õhuvoolu suund ei põhjusta toote saastumise ohtu, sealhulgas tagades, et õhuvool ei sisene alale, kus toote kvaliteet on kõige suurem ohustatud - operatiivpersonali eraldatud osakesed, teostatav operatsioon või seadmed.

62. (55) Tuleks ette näha ventilatsioonisüsteemi rike. Kui rõhu erinevus kahe ruumi vahel on kriitiline, tuleb nende vahele paigaldada diferentsiaalrõhu andurid. Rõhkude erinevused tuleb regulaarselt registreerida või muul viisil dokumenteerida.

63. (56) Konveierilindil ei lubata läbida vaheseina, mis eraldab A- või B-klassi ala madalama õhupuhtusega tootmispiirkonnast, välja arvatud juhul, kui lint ise on pidevalt steriliseeritud (nt steriliseerimistunnelis).

64. (57) Seadmed, liitmikud (liigendid) ja teeninduspiirkonnad soovitatakse kavandada ja paigaldada nii, et seadmete käitlemist, hooldamist ja remonti saaks teostada väljaspool puhast ala. Kui steriliseerimine on vajalik, tuleks see läbi viia pärast seadme maksimaalset täielikku kokkupanekut.

65. (58) Kui seadmete hooldamine toimus puhtas piirkonnas ja selle töö käigus rikuti nõutavaid puhtuse ja / või asepsise standardeid, tuleks see ala puhastada, desinfitseerida ja / või steriliseerida (olenevalt sellest, kumb on sobivam) ), kuni protsess jätkub.

66. (59) Veepuhastusjaamad ja veejaotussüsteemid peaksid olema projekteeritud, ehitatud ja käitatavad, et tagada piisava kvaliteediga vee usaldusväärne tarnimine. Neid ei saa kasutada üle nende projekteerimisvõime. Süstevett tuleb toota, säilitada ja jaotada nii, et oleks välistatud mikroorganismide kasv, näiteks selle pideva ringluse teel temperatuuril üle 70 ° C.

67. (60) Kõik seadmed, nagu steriliseerijad, õhupuhastus- ja filtreerimissüsteemid, õhu- ja gaasifiltrid, veepuhastus-, vastuvõtu-, säilitus- ja jaotussüsteemid, peaksid olema valideerimise ja korrapärase hoolduse objektiks ning need tuleks välja anda uuesti kasutuselevõtuks. vastava asutuse loal.

68. (61) Puhtate alade desinfitseerimine on eriti oluline. Alasid tuleb hoolikalt puhastada vastavalt tootja kinnitatud juhistele. Desinfitseerimise korral tuleb kasutada mitut tüüpi desinfitseerimisvahendeid. Mikroorganismide resistentsete tüvede arengu tuvastamiseks on vaja regulaarselt jälgida.

69. (62) Pesuvahendite ja desinfektsioonivahendite puhtust tuleks kontrollida mikrobioloogiliselt. Nende lahuseid tuleb hoida eelnevalt puhastatud mahutites (konteinerites) ja säilitada ainult ettenähtud aja jooksul, välja arvatud steriliseeritud lahused. A- ja B-klassi tsoonides kasutatavad pesemis- ja desinfitseerimisvahendid peavad enne kasutamist olema steriilsed.

70. (63) Puhtade piirkondade fumigatsioon võib olla kasulik, et vähendada mikroobide saastumist ligipääsmatutes piirkondades.

71. (64) Kõigil tootmisetappidel, sealhulgas steriliseerimisele eelnevatel etappidel, on vaja võtta meetmeid saastumise minimeerimiseks.

72. (65) Mikrobioloogilise päritoluga ravimite tootmine või nende täitmine muude ravimite tootmiseks kasutatavatel aladel on keelatud. Pärast inaktiveerimist tapetud mikroorganisme või bakteriekstrakte sisaldavad vaktsiinid saab pakendada teiste steriilsete ravimitega samasse ruumi.

73. (66) Aseptilistes tingimustes läbiviidavate protsesside valideerimine peaks hõlmama protsessi simuleerimist söötmega (täitmine söötmega). Sööde tuleb valida, võttes arvesse ravimi annustamisvormi, samuti söötme selektiivsust, läbipaistvust, kontsentratsiooni ja sobivust steriliseerimiseks.

74. (67) Protsessi modelleerimine peaks kõige täpsemini simuleerima aseptilise tootmise seeriaprotsessi ja hõlmama selle järjestikuseid kriitilisi etappe. Samuti on vaja arvestada mitmesuguste sekkumistega, mis võivad tekkida tavapärase tootmisprotsessi ajal, samuti "halvima juhtumi" olukordades.

75. (68) Esialgne valideerimisprotsessi simulatsioon peaks sisaldama kolme järjestikust rahuldavat testi iga käitaja vahetuse kohta. Tulevikus tuleb neid korrata nii kindla intervalliga kui ka pärast ventilatsiooni- ja kliimaseadme, seadmete, protsessi või vahetuste arvu olulisi muutusi. Protsessi simulatsiooni teste tuleks korrata kaks korda aastas iga operaatori vahetuse ja iga protsessi kohta.

76. (69) Kultuurikeskkonna pakendamiseks ette nähtud konteinerite (esmaste pakendite) arv peab olema piisav usaldusväärse hinnangu saamiseks. Väikeste partiide korral peaks söötmemahutite arv vastama vähemalt partii suurusele. On vaja püüda vältida mikroorganismide kasvu, järgides tuleks järgmisi norme:

A) kui täidetud oli vähem kui 5000 tooteühikut, ei tohiks olla ühte saastunud ühikut;

B) kui need täitsid 5000–10 000 tooteühikut, siis:

üks (1) saastunud ühik on söötme uurimise ja ümberpakendamise alus;

kaks (2) saastunud eset - põhjustavad uurimist ja uuesti valideerimist;

c) kui täidetud oli üle 10 000 ühiku, siis:

üks (1) saastunud ese on põhjuste uurimise alus;

kaks (2) saastunud eset - põhjustavad uurimist ja uuesti valideerimist.

77. (70) Mis tahes arvu esmaste söötmepakendite korral võivad mikroobse saastumise korduvad esinemised osutada saasteainete väikesele sisaldusele, mida tuleks uurida. Kui leitakse oluline mikroobne saastumine, tuleks kaaluda võimaliku mõju partiide steriilsusele, mis on vabastatud pärast viimati edukaid söötmega täidetud katseid.

78. (71) Tuleb tagada, et valideerimine ei tekita ohtu tehnoloogilistele protsessidele.

79. (72) Veevarusid, veetöötlusseadmeid ja ettevalmistatud vett kontrollitakse regulaarselt keemiliste ja bioloogiliste saasteainete ning vajaduse korral ka endotoksiinide sisalduse osas. Seire tulemused ja kõik võetud meetmed tuleks dokumenteerida.

80. (73) Puhtates kohtades, eriti aseptiliste tootmisprotsesside ajal, peaks personali tegevus olema minimaalne ning nende liikumist tuleks mõõta ja kontrollida, et vältida osakeste ja mikroorganismide liigset eraldumist suurenenud füüsilise aktiivsuse tõttu. Keskkonna temperatuur ja niiskus ei tohiks olla väga kõrged, et mitte tekitada ebamugavusi, võttes arvesse kasutatud riiete omadusi.

81. (74) Toorainete ja materjalide mikroobne saastumine peaks olema minimaalne. Nende spetsifikatsioonid peaksid sisaldama mikrobioloogilise puhtuse nõudeid.

82. (75) Puhtates kohtades tuleks minimeerida mahutite ja materjalide olemasolu, millest kiude saab eraldada.

83. (76) On vaja võtta meetmeid, et vältida valmistoodete saastumist osakestega.

84. (77) Kui puhastusprotsess on lõpule jõudnud, tuleb komponente, mahuteid ja seadmeid käidelda nii, et need ei saastaks uuesti.

85. (78) Ajavahemikud komponentide, mahutite ja seadmete pesemise, kuivatamise ja steriliseerimise vahel, samuti nende steriliseerimise ja hilisema kasutamise vahel peaksid olema minimaalsed ja nende säilitamistingimustele vastav ajavahemik peaks olema minimaalne.

86. (79) Aeg lahuse valmistamise algusest steriliseerimise või steriliseerimisega filtreerimise vahel peaks olema minimaalne. Iga tooteliigi jaoks on vaja kehtestada maksimaalne lubatud aeg, võttes arvesse selle koostist ja kehtestatud ladustamiskorda.

87. (80) Enne steriliseerimist on vaja kontrollida mikroobide saastatuse taset. Saastumise tööpiirid tuleks kehtestada vahetult enne steriliseerimist, mis on seotud kasutatud meetodi tõhususega. Igas aseptiliselt täidetud ja lõplikult steriliseeritud partiis tuleb kvantitatiivselt määrata mikroobide saastumise tase. Kui lõplikult steriliseeritud ravimite jaoks on seatud rangemad steriliseerimise parameetrid, saab mikroobse saastumise taset kontrollida ainult sobivate intervallidega vastavalt ajakavale. Parameetrilise vabanemisega süsteemide kasutamisel tuleks iga partii jaoks kindlaks teha mikroobne saastumine ja seda tuleks tootmise ajal katsetada. Vajadusel tuleb jälgida endotoksiini taset. Kõik lahused, eriti suuremahulised infusioonivedelikud, tuleks enne täitmist steriliseerida nii kiiresti kui võimalik.

88. (81) Komponendid, mahutid, seadmed ja kõik muud esemed, mida on vaja puhtas piirkonnas, eriti aseptilistes tingimustes töötamisel, tuleks steriliseerida ja viia sinna läbi seinale paigaldatava kahepoolse juurdepääsuga läbipäässterilisaatori või muul viisil, mis väldib saastumist. Mittesüttivad gaasid peavad läbima filtreid, mis säilitavad mikroorganisme.

89. (82) Uue protsessi tõhusust tuleks kinnitada valideerimisega, mida tuleks korrata korrapäraselt vastavalt plaanile, milles võetakse arvesse tööplaani, samuti mis tahes olulisi muudatusi protsessis või seadmetes.

90. (83) Kõik steriliseerimisprotsessid peaksid olema kinnitatud. Erilist tähelepanu vajatakse juhul, kui kasutatavat steriliseerimismeetodit ei ole Vene Föderatsiooni riiklikus farmakopöas kirjeldatud või kui seda kasutatakse toote jaoks, mis ei ole lihtne vesi- või õlise lahus. Eelistatud meetod on termiline steriliseerimine. Igal juhul peab steriliseerimismeetod vastama tootmislitsentsile ja registreerimistoimikule.

91. (84) Enne mis tahes steriliseerimisprotsessi valimist tuleks füüsiliste mõõtmiste ja võimaluse korral bioloogiliste näitajate abil näidata, et see sobib tootele ja on efektiivne nõutavate steriliseerimistingimuste saavutamisel iga laaditüübi kõigis osades. Protsessi valideerimist tuleks korrata korrapäraste ajavahemike järel, kuid vähemalt üks kord aastas, ja ka alati, kui seadmes tehakse olulisi muudatusi. Tulemuste üle tuleks arvestust pidada.

92. (85) Tõhusaks steriliseerimiseks tuleb kogu materjali tervikuna töödelda ja protsess tuleb korraldada nii, et oleks tagatud piisav tõhusus.

93. (86) Kõigi steriliseerimisprotsesside jaoks tuleks välja töötada ja kinnitada laadimismeetodid.

94. (87) Bioloogiliste näitajate kasutamist tuleks käsitleda ainult steriliseerimise jälgimise täiendava meetodina. Bioloogilisi näitajaid tuleks säilitada ja kasutada vastavalt tootja juhistele ning nende kvaliteeti tuleks kontrollida positiivse kontrolli meetoditega. Bioloogiliste näitajate kasutamisel tuleb võtta rangeid meetmeid indikaatorite endi põhjustatud mikroobse saastumise vältimiseks.

95. (88) Steriliseeritud ja steriliseerimata toodete eraldamise tagamiseks tuleks meetmed selgelt määratleda. Igal toodete või komponentide korvil, kandikul või muul mahutil peaks olema selget märgistust materjali nimetus, partii number ja teave selle kohta, kas see on steriliseeritud või mitte. Vajadusel saab indikaatoreid, näiteks autoklaavlinti, kasutada selleks, et näidata, kas partii (või partii osa) on steriliseerimise läbinud, kuid need ei anna usaldusväärset kinnitust selle kohta, kas partii on tõesti steriilne.

96. (89) Iga steriliseerimistsükli kohta tuleks koostada protokollid ja need tuleks heaks kiita osana partii vabastamise protseduurist.

97. (90) Iga termilise steriliseerimise tsükkel tuleks registreerida piisavalt suures ulatuses aja-temperatuuri diagrammis või registreerida, kasutades muid sobivaid seadmeid, millel on vajalik täpsus ja täpsus. Seireks ja / või registreerimiseks kasutatavate temperatuuriandurite asukoht tuleks valideerimise käigus kindlaks määrata ja vajadusel kontrollida ka teise samas kohas asuva sõltumatu temperatuurianduri abil.

98. (91) Võib kasutada keemilisi ja bioloogilisi näitajaid, kuid need ei tohiks asendada füüsikalisi mõõtmisi.

99. (92) Enne steriliseerimise algust tuleks kogu veose jaoks vajaliku temperatuurini jõudmiseks anda piisavalt aega. See periood tuleb kindlaks määrata iga steriliseeritava koorma tüübi jaoks.

100. (93) Pärast termilise steriliseerimise tsükli kõrge temperatuuri etapi lõppu tuleks võtta ettevaatusabinõud steriliseeritud koorma saastumise vältimiseks jahutamise ajal. Kõik jahutusvedelikud või gaasid, mis tootega kokku puutuvad, tuleb steriliseerida, välja arvatud juhul, kui lekkiv pakend on välistatud ja kui on olemas tõendid.

101. (94) Steriliseerimine auruga nõuab temperatuuri ja rõhu kontrolli. Soovitatav on, et juhtseadised ei oleks juhtseadistest ja salvestusseadmetest sõltumatud. Kui selleks kasutatakse automaatseid juhtimis- ja seiresüsteeme, tuleks need kinnitada, et tagada nende vastavus kriitilistele protsessinõuetele. Protsessi ajal esinevad rikkumised peab süsteem registreerima ja operaatori järelevalve all. Steriliseerimise ajal tuleb sõltumatu temperatuurianduri näitu pidevalt kontrollida salvesti diagrammi andmetega. Kambri põhjas oleva äravooluga steriliseerijate puhul võib osutuda vajalikuks temperatuuri registreerimine kogu steriliseerimistsükli vältel. Kui steriliseerimistsükkel hõlmab vaakumisfaasi, on vaja kambrit regulaarselt kontrollida lekete suhtes.

102. (95) Steriliseeritavad esemed, mis ei ole suletud mahutites, tuleks pakkida materjali, mis laseb õhu ja auru läbi, kuid hoiab ära nende esemete uuesti saastumise pärast steriliseerimist. On vaja tagada, et koorma kõik osad oleksid ettenähtud temperatuuril ja kellaajal kontaktis steriliseeriva ainega.

103. (96) Tuleks tagada, et steriliseerimiseks kasutatakse piisava kvaliteediga auru ja see ei sisalda nii palju lisandeid, mis võivad põhjustada toote või seadme saastumist.

104. (97) Kuivalt steriliseerimise ajal tuleks tagada õhuringlus kambris ja ülerõhu säilitamine, et vältida mittesteriilse õhu sattumist sellesse. Kõik sissetulevad õhk peavad läbima suure tõhususega filtrid (HEPA filter). Kui steriliseerimine hõlmab pürogeenide elimineerimist, tuleks valideerimise käigus teha katseid endotoksiinide tahtliku kasutamisega.

105. (98) Kiirgussteriliseerimist kasutatakse peamiselt kuumutundlike materjalide ja toodete steriliseerimiseks. Paljud ravimid ja mõned pakendimaterjalid on ioniseeriva kiirguse suhtes tundlikud, seetõttu on see meetod lubatud ainult siis, kui on eksperimentaalselt kinnitatud, et sellel puudub kahjulik mõju tootele. Üldiselt ei ole ultraviolettkiirgus kiiritamine vastuvõetav steriliseerimismeetod.

106. (99) Ioniseeriva kiirguse neeldunud doosi tuleks steriliseerimise käigus mõõta. Selleks tuleks kasutada dosimeetreid, mille näidud ei sõltu kasutatud kiirgusdoosi kiirusest, kuid mis võimaldavad kvantitatiivselt registreerida toote enda poolt absorbeeritud kiirgusdoosi. Dosimeetrid tuleks paigutada koorma hulka piisavas koguses ja piisavalt lähestikku, et tagada dosimeetrite olemasolu kõigis kiiritatud kohtades. Plastist dosimeetreid tohib kasutada ainult nende kalibreerimise kehtivusaja jooksul. Dosimeetri näidud tuleks võtta lühikese aja jooksul pärast kokkupuudet.

107. (100) Bioloogilisi näitajaid saab kasutada täiendava kontrollina.

108. (101) Valideerimisprotseduurid peaksid tagama steriliseeritud toodete erineva pakenditiheduse mõjude arvestamise.

109. (102) Materjali käitlemise protseduurid peaksid vältima kiiritatud ja kiiritamata materjalide segiajamist. Iga pakend peab olema märgistatud kiirgustundlike värvinäitajatega, et teha vahet kiiritatud ja kiiritamata pakenditel.

110. (103) Kogu neeldunud kiirgusdoos tuleb koguda steriliseerimisprotsessiks ette nähtud aja jooksul.

111. (104) Seda meetodit saab kasutada ainult siis, kui mõne muu meetodi kasutamine on võimatu. Protsessi valideerimise käigus tuleb tõestada, et sellel pole kahjulikku mõju tootele ning degaseerimiseks ette nähtud tingimused ja aeg on sellised, et jääkgaasi ja reaktsioonisaaduste kogus jääks teatud tüüpi tootele või materjalile kehtestatud vastuvõetavates piirides.

112. (105) Otsene kontakt gaasi ja mikroorganismide vahel on hädavajalik. Tuleb võtta ettevaatusabinõusid, et vältida mikroorganismide (nt kristallide või kuivatatud valkude) sattumist materjali. Pakkematerjalide tüüp ja kogus võivad protsessi oluliselt mõjutada.

113. (106) Enne gaasiga töötlemist peavad materjalide niiskus ja temperatuur vastama protsessi nõuetele. Selleks vajalik aeg peaks olema võimalikult lühike.

114. (107) Igat steriliseerimistsüklit tuleks jälgida sobivate bioloogiliste näitajate abil, mille vajalik kogus tuleks kogu koormuse ulatuses ühtlaselt jaotada. Saadud teave peaks moodustama osa valmistoodete partii toimikust.

115. (108) Iga steriliseerimistsükli kohta tuleks registreerida tsükli lõpuleviimise aeg, rõhk, temperatuur ja niiskus kambris protsessi ajal ning kasutatud gaasi kontsentratsioon ja üldkogus. Rõhk ja temperatuur tuleb kogu tsükli jooksul registreerida graafikul. Need kirjed peaksid moodustama osa valmistoote pakettfailist.

116. (109) Pärast steriliseerimist tuleks koormat hoida kontrollitud tingimustes ventilatsioonis, tagamaks, et jääkgaasi ja reaktsioonisaaduste sisaldust vähendatakse ettenähtud piirini. See protsess peab olema kinnitatud.

117. (110) Steriliseeriv filtreerimine ei ole steriliseerimiseks piisav tingimus, kui tooteid on võimalik steriliseerida nende lõpppakendis. Eelistatud meetod on auruga steriliseerimine. Kui toodet ei saa lõpppakendis steriliseerida, võib lahused või vedelikud filtreerida läbi steriilse filtri, mille pooride nimimaht on 0,22 μm (või vähem), või läbi filtri, millel on sarnane võime hoida mikroorganisme eelsteriliseeritud mahutites (pakendites). Need filtrid võivad eemaldada enamiku bakteritest ja hallitusseentest, kuid mitte kõik viirused ja mükoplasmad. Seetõttu tuleks kaaluda võimalust täiendada filtreerimisprotsessi teatud määral kuumtöötlusega.

118. (111) Kuna steriliseerimisega filtreerimise ajal võib esineda täiendavat riski võrreldes teiste steriliseerimisprotsessidega, on soovitatav vahetult enne täitmist filtrida läbi täiendava steriliseerimisfiltri, mis säilitab mikroorganismid. Viimane steriliseerimine filtreeritakse läbi nii lähedal kui võimalik täitmiskohale.

119. (112) Tuleks kasutada minimaalse kiudude eraldusega filtreid.

120. (113) Enne ja vahetult pärast kasutamist tuleks steriliseerimisfiltri terviklikkust kontrollida sellisel viisil nagu mullpunkt, difusioonivool või rõhutestid. Valideerimine peaks määrama kindla mahu lahuse ja rõhu languse filtril filtreerimiseks vajaliku aja. Kõik olulised kõrvalekalded neist parameetritest käimasoleva tootmise ajal tuleks registreerida ja uurida. Nende kontrollide tulemused tuleks lisada partii toimikusse. Kriitiliste gaasi- ja õhufiltrite terviklikkust tuleb kontrollida kohe pärast kasutamist. Muude filtrite terviklikkust tuleks kinnitada sobivate intervallidega.

121. (114) Sama filtrit ei tohi kasutada kauem kui üks tööpäev, välja arvatud juhul, kui selle pikema kasutamise võimalus on kinnitatud valideerimisega.

122. (115) Filter ei tohiks toodet mõjutada, kui selle koostisosad lõksu jäävad või ained sinna eralduvad.

123. (116) Pärast külmkuivatamist tuleb osaliselt suletud viaale hoida A-klassi tsoonis, kuni need on lõplikult suletud.

124. (117) Mahutid (esmased pakendid) tuleb pitseerida sobivate valideerimismeetoditega. Tihendusmeetodi, näiteks klaasist või plastist ampullide kasutamisel kontrollitakse kõigi toodete terviklikkust 100% ulatuses. Muudel juhtudel tuleks toote terviklikkuse kontrolli teostada kindlaksmääratud meetoditega.

125. (118) Aseptilistes tingimustes täidetud viaalide pitseerimissüsteem ei ole täielikult lõppenud, kuni alumiiniumkork (kaas) on korgitud viaalile krimpsitud (kokku keeratud). Sellega seoses tuleb korgi kroovimine pärast korgiga sulgemist teha võimalikult varakult.

126. (119) Kuna korkide kokkupanemisel võib eralduda suur hulk mehaanilisi osakesi, tuleb pressimisseadmed eraldi asetada ja varustada õhu väljatõmbesüsteemiga.

127. (120) Korkide kokkusurumine viaalidele võib aset leida aseptilise protsessi käigus steriliseeritud korkidega või aseptilisest piirkonnast väljaspool asuvas puhtas keskkonnas. Viimasel juhul tuleks viaale kaitsta A-klassi tsooniga, kuni nad väljuvad aseptilisest tsoonist, ja seejärel suletud viaale kaitsta puhta A-klassi õhuga, kuni korgid on neile krõbedaks krõbistatud.

128. (121) Ilma korgita või nihkega korgid tuleb enne korgi kokkusurumist eemaldada. Kui mütside kokkupanekul on vaja inimese sekkumist, tuleks viaali otsese kontakti välistamiseks ja mikroobse saastumise minimeerimiseks kasutada sobivat tehnoloogiat.

129. (122) Tõhusad kaitsevahendid võivad olla tõkked või isolaatorid, mis piiravad juurdepääsu tööalale, tagavad nõutavad tingimused ja minimeerivad inimesele otsese juurdepääsu krimpsutamisoperatsioonile.

130. (123) Vaakumiga suletud esmast pakendit (vaakumpakendit) tuleks kontrollida, et vaakum püsiks etteantud aja jooksul.

131. (124) Parenteraalseks manustamiseks mõeldud toodete esmast pakendit tuleks eraldi (tükkhaaval) kontrollida väliste lisandite või muude kvaliteedierinevuste osas. Visuaalne kontroll tuleks läbi viia kindlaksmääratud valgustuse tasemel ja töövälja taustal. Visuaalset kontrolli teostavate operaatorite nägemist tuleks regulaarselt kontrollida (kui operaatorid kannavad prille, siis tehakse nägemistestid prillidega). Toodete visuaalse kontrolli ajal on soovitatav korraldada operaatorite töös sagedased pausid. Muude juhtimismeetodite kasutamisel tuleb kontrolliprotsess valideerida, perioodiliselt kontrollida seadmete seisukorda. Visuaalse kontrolli tulemused tuleks dokumenteerida.

132. (125) Valmistoodete steriilsuse testimist tuleks käsitleda ainult steriilsuse tagamise kontrollimeetmete sarja viimase etapina. Steriilsuse katsemenetlus tuleb kinnitada iga toote puhul.

133. (126) Kui on saadud luba steriilsete toodete vabastamiseks parameetrite alusel (käesoleva eeskirja lisa N 17), tuleks erilist tähelepanu pöörata kogu tehnoloogilise protsessi valideerimisele ja juhtimisele.

134. (127) Steriilsuse kontrollimiseks võetud tootenäidiste proovid peavad esindama kogu partiid ja hõlmama proove partii nendest osadest, mille puhul on eeldatud suurimat saastumisohtu, eriti:

A) a) aseptilistes tingimustes täidetud toodete puhul peavad proovid sisaldama mahuteid (esmased pakendid), milles täitmine toimus partii tootmise alguses ja lõpus, samuti pärast mis tahes olulist sekkumist;

b) b) Termiliselt steriliseeritud toodete lõpppakendis tuleks kaaluda potentsiaalselt kõige külmemate koormaosade proovide võtmist.

N 2 liide
organisatsiooni reeglite juurde
tootmine ja kvaliteedikontroll
ravimid

HEA TOOTMIStava tava kinnitamine(Registreeritud Venemaa Justiitsministeeriumis 10.09.2013 nr 29938)

• 
  Märkus saidi administratsioonile: tellimuse täisteksti me ei postitanud; soovi korral on see hõlpsalt leitav ConsultantPlus veebisaidilt. Kliiniliste uuringute ravimeid käsitletakse ainult 13. liites.

N lisa 13

korralike reeglite juurde

tööstuspraktika
KLIINILISTE UURINGUTE RAVIMID
I. PÕHIMÕTE
1. Kliiniliste uuringute ravimid peavad olema toodetud vastavalt nendele nõueteleReeglid ja võttes arvesse Venemaa Föderatsiooni asjakohaste normatiivaktide sätteid, sõltuvalt ravimi arenguetapist. Töömeetodid peaksid olema paindlikud, et võimaldada muudatusi, kui protsessiga seotud teadmised suurenevad, ning need peaksid olema kooskõlas ravimite väljatöötamise etapiga.

2. Kliinilistes uuringutes võib osalevatel patsientidel olla täiendavaid riske võrreldes registreeritud ravimeid kasutavate patsientidega.

3. Nende kohaldamineReeglitest uuritavate ravimite tootmisele suunatud eesmärk on patsientidele tekkivate riskide kõrvaldamine, samuti tagamine, et kliiniliste uuringute tulemusi ei kahjustaks ravimi ebapiisav ohutus, kvaliteet või tõhusus, mis tuleneb sobimatust tootmisest.

4. Samamoodi on nende nõuete eesmärk tagada järjepidevus sama uuritava ravimi partiide kaupa partiide kaupa, mida kasutatakse samades või erinevates kliinilistes uuringutes, samuti dokumenteerida ja põhjendada muudatusi sellise ravimi väljatöötamisprotsessis.

5. Uuritavate ravimite tootmine on registreeritud ravimite tootmisega võrreldes täiendava keerukusega, kuna puuduvad kehtestatud protseduurid, olemasolevad erinevused kliiniliste uuringute skeemides ja sellest tulenevalt erinevad pakendinõuded, vajadus randomiseerimise ja kodeerimise järele (maskeerimine, "pimedate kasutamine") "meetod), samuti ristsaastumise ja ravimite segamise kõrge riski tõttu. Lisaks võivad andmed ravimi efektiivsuse ja toksilisuse kohta olla puudulikud, protsessi valideerimine võib olla puudulik või võib kasutada registreeritud ravimeid, mis on ümber pakendatud või mingil viisil muudetud. Tootja personal peab olema nende kasutamiseks koolitatudReeglitest uuritavate ravimite jaoks. Tuleks luua suhted kliiniliste uuringute sponsoritega, kes vastutavad kliiniliste uuringute korraldamise, sealhulgas uuritavate ravimite kvaliteedi eest. Tehnoloogiliste protsesside üha keerukamaks muutmiseks on vaja kasutada väga tõhusat ravimite kvaliteedisüsteemi.

6. Selles liites kehtestatakse ka kliinilisteks uuringuteks mõeldud ravimite tellimise, saatmise, transpordi ja tagastamise nõuded.
Uurimisvabad ravimid
7. Patsientidele võidakse anda ravimeid, mis ei ole uuringuravimid, platseebo ega võrdlusravimid. Selliseid ravimeid võib kasutada samaaegse teraapiana või arstiabi osutamiseks ennetamise, diagnoosimise või ravi eesmärgil ja / või patsientide arstiabi osutamise vajaduse tõttu. Selliseid ravimeid lubatakse füsioloogilise vastuse stimuleerimiseks kasutada ka vastavalt kliinilise uuringu protokollile. Need ravimid ei ole uuritavad ravimid ja neid võib tarnida sponsor või uurija. Sponsor peab tagama, et need ravimid vastavad kliinilise uuringu kinnitamise taotlusele ja on uuringu jaoks vajaliku kvaliteediga. Seejuures peab ta võtma arvesse ravimite päritolu, kas sellised ravimid on registreeritud ja kas nad on ümber pakitud. Sellesse töösse on soovitatav kaasata volitatud isik ja tema arvamust arvestada.
Tootmise litsentseerimine ja kasutamiseks ettevalmistamine
8. Nii uuritavate ravimite täielikuks tootmiseks kui ka üksikuteks tootmisetappideks, samuti nende eraldamise, pakendamise või üleandmise erinevateks protsessideks on vaja litsentsi. Uuritavate ravimite kasutamiseks tervishoiuorganisatsioonides ettevalmistamiseks ei ole vaja ravimite tootmise litsentsi.

9. Nende sätete tähenduses mõistetakse kasutamise ettevalmistamist lihtsa protsessina, näiteks:

- uuritava ravimi lahustamine või hajutamine patsiendile manustamiseks või -

uuritava (te) ravimi (te) lahjendamine või segamine mõne muu aine (te) ga, mida kasutatakse ravimi manustamiseks kandjana.

10. Mitme koostisosa, sealhulgas toimeaine, segamine uuritava ravimi valmistamiseks ei ole kasutamiseks ette nähtud valmistis.

11. Uuritav ravim peab olema enne kasutamiseks ettevalmistamist kättesaadav.

12. Kasutamise ettevalmistamine on soovitatav läbi viia vahetult enne sissejuhatust.

13. Selline protsess tuleks sätestada kliinilise uuringu läbiviimise loa taotluses ja (või) uuritava ravimi toimikus ning kliinilise uuringu protokollis või vastavates meditsiinilise organisatsiooni saadavates juhendites.
II. MÕISTED JA MÕISTED
14. Selles liites kasutatakse järgmisi põhimõisteid:

ravimi toimik - dokumentide kogum, mis sisaldab kogu teavet (või linke asjaomastele dokumentidele), mida on vaja üksikasjalike tootmis-, pakendamis-, kvaliteedikontrolli-juhendite koostamiseks, partii väljavõtte väljastamiseks ja uuritava ravimi saatmiseks;

tellimus - tellimus teatud arvu uuritavate ravimite ühikute tootmiseks, pakendamiseks ja (või) tarnimiseks;

uuritava ravimi maaletooja - isik, kellel on õigus importida uuritavat ravimit, mis on registreeritud vastavalt Vene Föderatsiooni regulatiivsetele õigusaktidele;

teadlane - isik, kes vastutab kliinilise uuringu läbiviimise eest meditsiinilises organisatsioonis. Kui uuringuid viib meditsiiniorganisatsioonis läbi üksikisikute rühm, on uurija (edaspidi ka juhtivteadur) meeskonna juht;

uuritav ravim on ravim või platseebo, mida uuritakse või kasutatakse kliinilises uuringus võrdlusena. Uuritavad ravimid hõlmavad ka juba registreeritud ravimeid, kui nende kasutamise või valmistamise meetod (ravimvorm või pakend) erineb registreeritust, samuti kui neid kasutatakse näidustuste jaoks, mis pole veel heaks kiidetud, või juba registreeritud ravimvormi kohta lisateabe saamiseks;

kliiniline uuring - igasugune uurimistöö, mis toimub inimese osalusel subjektina, et tuvastada või kinnitada uuritava (te) ravimi (te) ja (või) kliinilisi, farmakoloogilisi ja (või) muid farmakodünaamilisi mõjusid, et tuvastada selle kahjulikke reaktsioone ( nende) ja (või) selle (nende) imendumise, jaotumise, metabolismi ja eritumise uurimiseks, et hinnata selle (nende) ohutust ja (või) tõhusust;

saadetis - tellitud uuritavate ravimite saatmiseks ja transportimiseks pakkimistoimingud;

võrdlusravim - uuritav ravim või registreeritud ravim (aktiivseks kontrolliks) või platseebo, mida kasutatakse kliinilistes uuringutes võrdlemiseks;

juhuslikkuse kood - loetelu, mis võimaldab teil kindlaks teha, millist ravi, võttes arvesse juhuslikkust, iga patsient saab;

randomiseerimine - patsientide määramine ravi- või kontrollrühmadesse juhuslikul viisil, mis minimeerib subjektiivsuse;

"pime" meetod ("maskeerimine") - meetod, mille rakendamisel ühte või mitut uuringus osalenud isikut ei teavitata käimasolevast terapeutilis (t) test kohtumistest. Lihtne "pime" meetod tähendab patsiendi (te) teadmatust ja topelt "pime" meetodit - patsiendi (teadlaste), uurija (te), vaatlejate ja mõnel juhul ka inimeste teadmata jätmist terapeutilise (te) kohtumise (de) le, saadud andmete analüüsimine. Uuritava ravimi puhul tähendab "pime" ravimi identiteedi tahtlikku varjamist sponsori juhiste kohaselt. Koodi avalikustamine (maskeeringu eemaldamine) tähendab sellise teabe avalikustamist, mis võimaldab tuvastada varem maskeeritud uimasti;

sponsor - juriidiline isik, kes korraldab meditsiiniliseks kasutamiseks mõeldud ravimi kliinilisi uuringuid.
III. KVALITEEDI KONTROLL
15. (1) Tootja välja töötatud ja katsetatud ravimite kvaliteedisüsteem peab vastama nende nõueteleReeglitest uuritavad ravimid peavad olema dokumenteeritud ja sponsorile kättesaadavad.

16. (2) Uuritavate ravimite spetsifikatsioonid ja tehnoloogilised juhised võivad nende väljatöötamise ajal muutuda, kuid on vaja tagada nende täielik kontroll ja kõigi muudatuste jälgitavus.
IV. TÖÖTAJAD
17. (3) Kõik uuritavate ravimitega seotud töötajad peavad läbima asjakohase tootepõhise koolituse.

18. Isegi juhul, kui tööjõudu on vähe, tuleks iga uuritava ravimi partii tootmiseks eraldada eraldi tootmis- ja kvaliteedikontrollipersonal.

19. (4) Volitatud isik peab tagama, et käesoleva lisa nõuetele vastavate süsteemide olemasolu oleks olemas. Selleks peab volitatud isikul olema piisav väljaõpe ravimite väljatöötamiseks ja kliinilisteks uuringuteks. Juhised uuritavate ravimite hindamiseks määratud isiku jaoks on esitatud ...punktid 61–65 käesoleva liite punkti 2 alapunkti 2.
V. SEADMED JA SEADMED
20. (5) Uuritavate ravimitega töötades võib teave toksilisuse, tugevuse ja sensibiliseerivate omaduste kohta olla puudulik, seetõttu peaks tootja pöörama erilist tähelepanu ristsaastumise ohu minimeerimisele. Seadmete ja rajatiste kavandamisel, katse- ja kontrollimeetoditel ning jääkide vastuvõetava kontsentratsiooni piirmääradel pärast puhastamist tuleks arvestada määratletud riskide laadi. Vajaduse korral peaks tootja pöörama tähelepanu töötsüklite (kampaaniate) töö korraldamisele. Pesuvahendi valimisel tuleb arvestada ravimi lahustuvust kliinilisteks uuringuteks.
Vi. DOKUMENTATSIOON
Spetsifikatsioonid ja juhised
21. (6) Spetsifikatsioonid (lähtematerjalide, esmaste pakendimaterjalide, vahetoodete, lahtise toote ja valmistoodete kohta), eeskirjad, töötlemisjuhised ja pakendamisjuhised peaksid olema nii täielikud, kui praegused teadmised toote kohta seda võimaldavad. Ravimi väljatöötamise ajal tuleb neid perioodiliselt hinnata ja vajaduse korral ajakohastada. Igas uues versioonis tuleb arvestada uusimate andmete, praegu kasutatava tehnoloogia, nõuetegaRiiklik farmakopöa Vene Föderatsioonist ja Vene Föderatsiooni normatiivsetest õigusaktidest. Uus versioon peaks sisaldama ka linki eelmisele versioonile, et tagada muudatuste jälgitavus. Tootja peab heaks kiitma muudatuste tegemise korra, mis võib mõjutada uuritava ravimi kvaliteeti, eriti selle stabiilsust ja bioekvivalentsust.

22. (7) Muudatuse põhjused tuleks dokumenteerida. Tootja peaks analüüsima tehtud muudatuste mõju uuritava ravimi kvaliteedile ja käimasolevatele kliinilistele uuringutele. Selle analüüsi tulemused tuleks dokumenteerida.
Telli
23. (8) Tellimus peab sisaldama teatava arvu tootmisüksuste valmistamise ja (või) pakendamise ja (või) saatmise nõuet. Tellimuse saadab tootjale sponsor või tema nimel tegutsev isik. Tellimus tuleb teha paberkandjal ja / või elektrooniliselt ning olema segaduste vältimiseks piisavalt selge. Tellimuse peab heaks kiitma volitatud isik ja sellel peab olema link ravimi toimiku ja kliinilise uuringu protokolli juurde.
Ravimi toimik
24. (9) Ravimi toimikut tuleks ravimi väljatöötamise ajal pidevalt ajakohastada. Sel juhul peab tootja tagama ravimi toimiku varasemate versioonide jälgitavuse.

25. Ravimi toimik peab sisaldama eelkõige järgmisi dokumente (või sisaldama linke nende juurde):

toorainete ja pakkematerjalide spetsifikatsioonid ja analüüsiprotseduurid;

vahe-, maht- ja valmistoodete spetsifikatsioonid ja analüüsiprotseduurid;

tehnoloogilised juhised;

kontrollimeetodid tootmisprotsessis;

etiketi kinnitatud koopia;

kliiniliste uuringute protokollid ja vajaduse korral randomiseerimiskoodid;

lepingud punktis 5 nimetatud esinejategapunktid 237–255 nendest reeglitest (vajadusel);

stabiilsuse andmed;

ladustamis- ja transporditingimused.

26. Ülaltoodud dokumentide loetelu võib varieeruda sõltuvalt narkootikumist ja selle arenguetapist. Toimikus sisalduv teave peaks olema aluseks selleks, et volitatud isik, kellel peaks olema sellele teabele juurdepääs, valmisoleku hindamiseks ja konkreetse partii vabastamiseks väljastamiseks. Kui erinevates piirkondades, kus vastutavad erinevad volitatud isikud, viiakse läbi erinevad tootmisprotsessi etapid, on lubatud säilitada eraldi toimikuid, millel on piiratud teave vastava valdkonna tegevuste kohta.

Seda teksti redigeeritakse administraatori paneelis jaotises "Tekstid"

Vene Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. aasta korraldus N 916

• Venemaa Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. aasta korraldus N 916 "Ravimite tootmise ja kvaliteedikontrolli korraldamise eeskirjade kinnitamine"
  Registreeritud Vene Föderatsiooni Justiitsministeeriumis 10. septembril 2013, registreerimine N 29938

  Kooskõlas 12. aprilli 2010. aasta föderaalseaduse N 61-FZ "Ravimite ringlust" (Vene Föderatsiooni kollektiivõigusaktid, 2010, N 16, artikkel 1815, N 26, artikkel 3446) artikli 45 esimese osa ja punktiga 5.2 .18.31 lõige 5 Vene Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi määrusest, mille Venemaa Föderatsiooni valitsus kiitis heaks 5. juunil 2008 N 438 (Vene Föderatsiooni koondatud õigusaktid, 2008, N 42, artikkel 4825; 2009, N 3, artikkel 378). Nr 6, artikkel 738, nr 11, artikkel 1316, nr 25, artikkel 3065, nr 26, artikkel 3197, nr 33, artikkel 4088; 2010, nr 6, artikkel 649, nr 9, artikkel 960 , N 26, art 3350, N 31, art 4251, N 35, art 4574, N 45, art 5854; 2011, N 43, art 6079, N 46, art 6523, N 47, art. 6653, 6662; 2012, N 1, artikkel 192, N 43, artikkel 5874, 5886; 2013, N 5, artikkel 392) Ma tellin:
  1. Kinnitada lisatud ravimite tootmise ja kvaliteedikontrolli korraldamise eeskirjad.
  2. Jätan kontrolli selle korralduse täitmise üle.

Ravimite tootmise ja kvaliteedikontrolli korraldamise eeskirjad (kinnitatud Vene Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. aasta määrusega N 916)

I. Üldsätted

II. Mõisted ja mõisted

III. Põhinõuded ravimite tootmise ja kvaliteedikontrolli korraldamiseks

IV. Põhinõuded toorainena kasutatavatele farmatseutilistele ainetele

• Sissejuhatus (1)
• Kvaliteedijuhtimine (2)
• Töötajad (3)
• Hooned ja ruumid (4)
• Tehnoloogilised seadmed (5)
• Dokumentatsioon ja dokumendid (6)
• Töötlemine toorainetega (7)
• Tehnoloogiline protsess ja juhtimine tootmise ajal (8)
• Farmatseutiliste ainete ja vahesaaduste pakendamine ja identifitseerimine (9)
• Ladustamine ja levitamine (10)
• Laborikontroll (11)
• Valideerimine (12)
• Muudatuste juhtimine (13)
• Materjalide tagasilükkamine ja taaskasutamine (14)
• Nõuded ja tagasiside (15)
• Lepinguline tootmine (sh laborid) (16)
• Ümberpakendamist ja / või uuesti märgistamist teostavad organisatsioonid (17)
• Erijuhised rakukultuuri või kääritamise teel toodetud raviainete kohta (18)
• Farmatseutilised ained kliinilisteks uuringuteks (19)
• Mõisted ja määratlused (20)

Ravimite tootmise ja kvaliteedikontrolli korraldamise eeskirjade lisad

Lisa nr 1 Steriilsete ravimite tootmine

• I. Põhimõte
• II. Üldised nõuded
• III. Puhtade ruumide ja puhaste alade klassifikatsioon
• IV. Puhtade ruumide ja puhaste alade jälgimine
• V. Isoleerimistehnoloogia
• Vi. Õhutäitmise-sulgemise tehnoloogia
• Vii. Terminaalselt steriliseeritud tooted
• VIII. Aseptiline tootmine
• IX. Töötajad
• X. Ruumid
• XI. Varustus / XII. Desinfitseerimine
• XIII. Tehnoloogiline protsess
• XIV. Steriliseerimine
• XV. Termiline steriliseerimine / XVI. Auruga steriliseerimine
• XVII. Kuumsteriliseerimine / XVIII. Kiirgussteriliseerimine
• XIX. Steriliseerimine etüleenoksiidiga
• XX. Ravimite filtreerimine, mida ei saa steriliseerida lõpppakendis
• XXI. Steriilse toote tootmisprotsessi lõpp
• XXII. Kvaliteedi kontroll

2. liide Bioloogiliste (sealhulgas immunobioloogiliste) farmatseutiliste ainete ja ravimite tootmine

• I. Reguleerimisala
• II. Põhimõte
• III. Üldised juhised (A osa)
• IV. Tootepõhised juhised (B osa)
• V. Mõisted ja määratlused

Lisa nr 3 Radiofarmatseutiliste ravimite tootmine

• I. Põhimõte
• II. Sissejuhatus
• III. Kvaliteedi tagamine / IV. Töötajad
• V. Ruumid ja seadmed
• Vi. Dokumentatsioon / VII. Tootmine
• VIII. Kvaliteedi kontroll
• IX. Kontroll- ja arhiiviproovid / X. Rakendamine / XI. Mõisted ja mõisted

Liide nr 4 Veterinaarias kasutatavate ravimite (va veterinaarseks kasutamiseks mõeldud immunobioloogiliste ravimite) tootmise omadused

Lisa nr 5 Veterinaarseks kasutamiseks mõeldud immunobioloogiliste ravimite tootmise tunnused

Lisa nr 6 Meditsiiniliste gaaside tootmine

• I. Põhimõte
• II. Gaaside tootmine ravimitena
• III. Meditsiinilise gaasi tootmine
• IV. Mõisted ja mõisted

Lisa nr 7 Taimsete ravimite tootmine

• I. Põhimõte
• II. Ruumid ja seadmed
• III. Dokumentatsioon
• IV. Kvaliteedi kontroll

Lisa nr 8 Tooraine- ja pakkematerjalide proovid

• Rakenduse tekst

Lisa nr 9 Vedelike, kreemide ja salvide tootmine

• Rakenduse tekst

Lisa nr 10 Mõõdetud annusega aerosoolravimite tootmine sissehingamiseks rõhu all

• Rakenduse tekst

Lisa nr 11 Arvutisüsteemid

• I. Põhimõte
• II. Üldised nõuded
• III. Projekti etapp
• IV. Operatsiooni staadium
• V. Mõisted ja määratlused

Lisa nr 12 Ioniseeriva kiirguse kasutamine ravimite tootmisel

• I. Sissejuhatus
• II. Vastutus / III. Dosimeetria
• IV. Protsessi valideerimine
• V. Seadme kasutuselevõtmine
• Vi. Ruumid
• Vii. Tehnoloogiline protsess
• VIII. Dokumentatsioon
• IX. Mikrobioloogiline kontroll

Lisa nr 13 Kliiniliste uuringute ravimid

• I. Põhimõte
• II. Mõisted ja mõisted
• III. Kvaliteedijuhtimine / IV. Personal / V. Ruumid ja seadmed
• Vi. Dokumentatsioon
• Vii. Tootmine
• VIII. Kvaliteedi kontroll
• IX. Seeriatootmise loa väljastamine
• X. vedu / XI. Nõuded
• XII. Tagasiside ja tagastamine / XIII. Hävitamine

Lisa nr 14 Doonoriverest või -plasmast saadud ravimite tootmine

• I. Mõisted ja määratlused
• II. Rakendused (1)
• III. Põhimõtted (2)
• IV. Kvaliteedijuhtimine (3)
• V. Jälitatavus ja vere kogumisejärgne tegevus (4)
• Vi. Ruumid ja seadmed (5)
• Vii. Tööstus (6)
• VIII. Kvaliteedikontroll (7) / IX. Vahe- ja valmistoodete (8) keskkonda viimise loa väljastamine / X. Plasmakogumite proovide säilitamine (9) / XI. Prügivedu (10)

Lisa nr 15 Kvalifikatsioon ja valideerimine

• I. Põhimõte / II. Valideerimise kavandamine
• III. Dokumentatsioon / IV. Kvalifikatsioon
• V. Protsessi valideerimine
• Vi. Puhastamise valideerimine / VII. Muutke juhtimist
• VIII. Kordusvalideerimine / IX. Mõisted ja mõisted

Lisa nr 16 Volitatud isiku kinnitus tooteseeria vastavuse kohta selle vabastamiseks

• I. Reguleerimisala / II. Põhimõte
• III. Sissejuhatus
• IV. Üldised nõuded
• V. Vene Föderatsioonis toodetud tooteseeria testimine ja vabastamine
• Vi. Volitatud isiku kohustused
• Vii. Mõisted ja mõisted

Lisa nr 17 Väljaandmine parameetrite kaupa

• I. Põhimõte / II. Vabastamine parameetrite kaupa / III. Steriilsete toodete parameetriline vabastamine
• IV. Mõisted ja mõisted

Lisa nr 18 Kontrolli- ja arhiiviproovid

• I. Reguleerimisala
• II. Põhimõte
• III. Ladustamise kestus / IV. Kontroll- ja arhiveeritud proovide arv
• V. Ladustamistingimused / VI. Kokkulepped
• Vii. Kontrollproovid. Üldsätted
• VIII. Arhiiviproovid. Üldsätted

föderaalne veterinaar- ja fütosanitaarjärelevalve teenistus

See jaotis sisaldab regulatiivsete õigusaktide (seadused, korraldused, dekreedid, Vene Föderatsiooni Ülemkohtu otsused jne) ajakohaseid versioone, mis pakuvad huvi veterinaarmeditsiini ja fütosanitaari valdkonna spetsialistidele.

Lisateavet saate, kui esitate küsimuse jaotises "Elektrooniline vastuvõtt".

Venemaa tööstus- ja kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. aasta korraldus nr 916

"Ravimite tootmise korraldamise ja kvaliteedikontrolli eeskirjade kinnitamine"

Ravimite tootmise ja kvaliteedikontrolli korraldamise eeskirjad jõustuvad pärast 10 päeva möödumist nende ametlikust avaldamisest.

Ravimid, tööstus- ja kaubandusministeerium, tellimus

Tööstus- ja kaubandusministeeriumi korraldus 916, kuupäev 14062013

• Vene Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. aasta käskkiri nr.
  Venemaa Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. aasta korraldus nr 916 "Ravimite tootmise ja kvaliteedikontrolli korraldamise eeskirjade kinnitamine"
  Registreeritud Vene Föderatsiooni Justiitsministeeriumis 10. septembril 2013, registreerimisnumber 29938

Kooskõlas 12. aprilli 2010. aasta föderaalseaduse nr 61-FZ "Ravimite ringluse kohta" (Vene Föderatsiooni kollektiivõigusaktid, 2010, nr 16, artikkel 1815, nr 26, artikkel 3446), artikli 45 esimese osa ja punktiga 5.2 .18.31 Venemaa Föderatsiooni Tööstus- ja Kaubandusministeeriumi määruse, heaks kiidetud Vene Föderatsiooni valitsuse 5. juuni 2008. aasta määrusega nr 438, punkt 5 (Vene Föderatsiooni koondatud õigusaktid, 2008, nr 42, artikkel 4825; 2009, nr 3, artikkel 378). Nr 6, art 738, nr 11, art 1316, nr 25, art 3065, nr 26, art 3197, nr 33, art 4088; 2010, nr 6, art 649, nr 9, art 960 , Nr 26, artikkel 3350, nr 31, artikkel 4251, nr 35, artikkel 4574, nr 45, artikkel 5854; 2011, nr 43, artikkel 6079, nr 46, artikkel 6523, nr 47, art. 6653, 6662; 2012, nr 1, artikkel 192, nr 43, artikkel 5874, 5886; 2013, nr 5, artikkel 392) Ma tellin:
1. Kinnitada lisatud ravimite tootmise ja kvaliteedikontrolli korraldamise eeskirjad.
2. Jätan kontrolli selle korralduse täitmise üle.

Denis Manturov: Nõudlus Vene relvade järele kasvab maailmas pidevalt

Denis Manturov: Enamiku venelaste jaoks on toote kvaliteet olulisem kui hind

Tarkvara, inimene või riistvara? Denis Manturovi intervjuu pärast Innoprom-2018 tulemusi

Denis Manturov: ettevõtetele tagastatakse käibemaks nende toodete ekspordi korral

Vene Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi jurisdiktsiooni alla kuuluvate föderaalsete riigiettevõtete juhtide atesteerimiskomisjoni koosseisu muutmise kohta, samuti kinnisasja asutaja ja omaniku volituste kohta, mida teostab föderaalse riigi eelarveasutus „Riiklik uurimiskeskus“ N.Ye. Žukovski ", heaks kiidetud Vene Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi 20. oktoobri 2016. aasta määrusega nr 3729

Vene Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi 26. oktoobri 2016. aasta korralduse nr 3806 muudatuste kohta

Vene Föderatsiooni õiguslik alus

Tasuta konsultatsioon

Föderaalsed õigusaktid

• Kodu
• Venemaa Föderatsiooni Tööstus- ja Kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. aasta korraldus N 916 "RAVIMITE TOOTMISE ORGANISEERIMISE JA RAVIMITE KVALITEEDI KONTROLLI EESKIRJADE KINNITAMISE KOHTA"
• Andmebaasi lisamise ajal seda dokumenti ei avaldatud

DOKUMENTATSIOON JA salvestused (6)

375. (6.10) Kõik vahesaaduste või API-de tootmisega seotud dokumendid tuleks koostada, läbi vaadata, heaks kiita ja levitada vastavalt tootja poolt heaks kiidetud protseduuridele. Selliseid dokumente saab täita nii kirjalikult kui ka elektrooniliselt.

376. (6.11) Kogu dokumentide väljaandmist, muutmist, asendamist või tühistamist tuleb kontrollida, säilitades samal ajal teavet nende eelmiste versioonide kohta.

377. (6.12) Tootja korraldab kõigi dokumentide (nt arenguaruanded, skaleerimise aruanded, tehnoloogiasiirde aruanded, protsessi valideerimise aruanded, koolitusdokumendid, tootmisdokumendid, kontrollidokumendid ja rakendusdokumendid) säilitamise alates märkides selliste dokumentide ladustamisaja.

378. (6.13) Kogu tootmis-, kontrolli- ja müügiandmeid tuleb säilitada vähemalt üks aasta pärast partii aegumiskuupäeva. Ravimaine uuesti testimise andmeid sisaldavaid dokumente tuleks säilitada vähemalt 3 aastat pärast partii täielikku rakendamist.

379. (6.14) Salvestused peavad olema kustutamatu tindiga spetsiaalselt selleks ette nähtud kohtades kohe pärast toimingute tegemist; kande teinud isik tuleb tuvastada. Rekordiparandused tuleb allkirjastada ja kuupäevaga varustada. Sellised parandused ei tohiks häirida kande lugemist algsel kujul.

380. (6.15) Säilitamisaja jooksul peavad dokumentide originaalid või koopiad olema hõlpsasti kättesaadavad tootmiskohas, kus nendes dokumentides kirjeldatud tööd tehti. Samuti on lubatud dokumentide kiire väljavõtmine muudest salvestuskohtadest elektrooniliste või muude vahendite abil.

381. (6.16) Spetsifikatsioone, juhiseid, protseduure ja dokumente võib säilitada kas originaalis või koopiatena, näiteks valguskoopiate, mikrofilmide, mikrofilmide või muude dokumentide originaaleksemplaride tõepärase reprodutseerimise vormis. Kui on kasutatud vähendusmeetodeid, näiteks mikrofilmide salvestamine või elektroonilised salvestused, peavad olema kättesaadavad sobivad lugemisseadmed, samuti paberkoopiate tegemise võimalused.

382. (6.17) Tootja töötab välja ja dokumenteerib lähtematerjalide, vajadusel vahetoodete, farmatseutiliste ainete ning märgistamis- ja pakendamismaterjalide spetsifikatsioonid. Lisaks võib olla vaja spetsifikatsioone mõne muu materjali jaoks (nt abimaterjalid, tihendid), mida kasutatakse vahetoodete või API-de tootmisel ja millel võib olla kvaliteedile kriitiline tähtsus. Valmistamise ajal kontrollimise vastuvõetavuse kriteeriumid tuleks kehtestada ja dokumenteerida.

383. (6.18) Kui dokumentidel kasutatakse elektroonilisi allkirju, tuleb need tuvastada ja kaitsta.

384. (6.20) Põhiseadmete kasutamise, puhastamise, desinfitseerimise ja / või steriliseerimise, samuti hoolduse dokumendid peaksid sisaldama kuupäeva, kellaaega (vajadusel), toote nime, sellel seadmel toodetud tootepartii iga numbri ja isik, kes tegi puhastuse ja hoolduse.

385. (6.21) Seadmete puhastamise ja kasutamise eraldi arvestust ei nõuta, kui seadmed on spetsiaalselt loodud vaheühendi või API ühe nimetuse tootmiseks ja selle vahe- või API-partiid toodetakse jälgitavas järjestuses. Kui kasutatakse spetsiaalselt selleks ette nähtud seadmeid, võivad nende puhastamise, hooldamise ja kasutamise andmed olla kas partii toimiku osa või eraldi dokument.

386. (6.30) Toorainete, vahetoodete, pakkematerjalide ja ravimite märgistamiseks vajalike materjalide kohta tuleb pidada arvestust, mis sisaldab järgmisi andmeid:

fS-i märgistamiseks iga toorainepartii, vahetoodete või pakkematerjalide ja pakkematerjalide partii tootja nimi, identifitseerimisandmed ja iga saadetise kogus;

tarnija nimi; tarnija kontrollnumber (numbrid) (kui on teada) või muu identifitseerimisnumber; vastuvõtmisel antud number ja vastuvõtmise kuupäev;

kõigi tehtud katsete või kontrollide tulemused ja nende põhjal tehtud järeldused;

materjalide kasutamist jälitavad kirjed;

dokumendid pakendimaterjalide hindamise ja kontrollimise kohta FS-i märgistamiseks vastavalt kehtestatud spetsifikatsioonidele;

lõplik otsus tagasilükatud toorainete, vahesaaduste või pakendi- ja märgistusmaterjalide kohta.

387. (6.31) Tootja säilitab kinnitatud etikettide näidiseid võrdlemiseks väljastatud etikettidega.

388. (6.40) Sarnasuse tagamiseks partiide kaupa peab tootja välja töötama igat tüüpi ravimkompositsioonide jaoks tööstusalased eeskirjad, mis on tootja juhi poolt heaks kiidetud, aga ka sõltumatult kontrollitavad, millele on alla kirjutanud kvaliteediosakonna inimene kuupäevaga. Tööstusmääruste alusel töötatakse iga tehnoloogilise protsessi etapi ja (või) igat tüüpi vahetoodete jaoks välja tehnoloogilised juhendid, millele on alla kirjutanud üks inimene kuupäeva templiga, samuti iseseisvalt kinnitatud, allkirjastatud isiku poolt kvaliteediosakonnast koos kuupäevaga. Tööstuslikud eeskirjad hõlmavad kasutatavate materjalide loendit, märkides nende koguse, andmeid kasutatud seadmete kohta, tehnoloogilise protsessi kirjeldust ja juhtimismeetodeid kõigil FS-i tootmisetappidel. Üldised struktuurinõuded ja muud nõuded tööstusalaste normide sisule on kehtestatud Venemaa Föderatsiooni vastavate normatiivaktidega.

389. (6.41) Tehnilised juhised peaksid sisaldama:

vahetoodete või FS-i nimi ja tehnoloogilise protsessi etapp ning vajaduse korral vastav dokumendikood;

täielik loetelu toorainetest ja vahesaadustest koos nimetuste või koodidega, mis on piisavalt täpsed identifitseerimiseks ja võimalike eriliste kvaliteedinäitajate kindlakstegemiseks;

kasutatud toorainete või vahetoodete iga nimetuse täpne kogus või suhe, näidates ära mõõtühikud. Kui seda kogust ei fikseerita, tuleks arvutada iga partii suurus või töötlemisrežiim. Kui see on õigustatud, tuleks näidata ka kõrvalekalded näidatud kogustest;

tehnoloogilise protsessi rakendamise koht ja peamised tehnoloogilised seadmed, mida sel juhul kasutatakse;

üksikasjalikud tehnoloogilised sammud, sealhulgas:

järgitav jada;

kasutatud protsessi parameetrite vahemikud;

tootmise ajal proovide võtmise ja kontrolli juhised, sealhulgas vajaduse korral vastuvõtmiskriteeriumid;

tehnoloogilise protsessi üksikute etappide ja (või) vajaduse korral kogu protsessi kui terviku lõpuleviimise tähtajad;

toote saagiste eeldatavad vahemikud protsessi sobivatel etappidel või kindlatel aegadel;

erijuhised ja ettevaatusabinõud, mida tuleb järgida, või vajaduse korral vastavad ristviited neile;

vahetoodete või ravimite säilitamisjuhised, sealhulgas pakendite ja märgistamismaterjalide ning nende säilitamise eritingimuste, sealhulgas vajaduse korral kuupäevade, kasutamiseks sobivuse tagamiseks.

390. (6.50) Iga vaheaine ja DSi kohta tuleks koostada partii toimik, mis sisaldab täielikku teavet iga partii tootmise ja kvaliteedikontrolli kohta. Tootmisdokumentide tegemiseks välja antud vorm peab vastama tehnoloogilistele juhenditele ja olema kehtiv versioon. Kui partii tootmiseks dokumentide vormistamise vorm koostatakse tehnoloogilise juhendi eraldi osa alusel, peab selline dokument sisaldama linki praeguse kasutatud tehnoloogilise juhendi juurde.

391. (6.51) Dokumendivormid peavad olema nummerdatud konkreetse partii või identifitseerimisnumbriga ning allkirjastatud ja väljaantud kuupäevaga. Pideva tootmise korral võivad tootekood ning väljaandmise kuupäev ja kellaaeg olla kordumatud identifikaatorid kuni lõpliku partii numbri määramiseni.

392. (6.52) Pärast iga olulise tehnoloogilise etapi lõppu toimik tootepartii kohta (tootmis- ja kvaliteedikontrolli dokumendid) peaks sisaldama järgmist teavet:

kuupäev ja vajaduse korral kellaaeg;

peamised kasutatud seadmed (nt reaktorid, kuivatid, veskid);

iga partii konkreetne identifitseerimine, sealhulgas kaal, mõõtühikud, tooraine, vahesaaduste või kõigi tootmise käigus ümbertöödeldud materjalide partiide numbrid;

registreeritud kriitiliste parameetrite tegelikud tulemused;

andmed võetud proovide kohta;

nende inimeste allkirjad, kes viisid töö ajal läbi kõik kriitilised etapid, samuti viisid läbi otsest järelevalvet või kontrollimist;

katsetulemused tootmise ja laborikatsete ajal;

tegelik väljund sobivatel etappidel või konkreetsel ajal;

vahetoodete või ravimite pakendite kirjeldus ja märgistus;

raviaine või vaheaine näidise etikett, kui see on toodetud müügiks;

kõik märgatud kõrvalekalded, nende hinnang, teave uurimise kohta (vajadusel) või link sellisele uurimisele, kui asjakohaseid dokumente hoitakse eraldi;

kontrollib tulemusi vabastamisloa väljastamisel.

393 (6.53) Tootja peaks kehtestama ja kinnitama protseduurid, mida tuleb järgida kriitiliste kõrvalekallete uurimisel või juhul, kui vaheainete või API-de partiid ei vasta nende spetsifikatsioonidele. Selline uurimine peaks laienema teistele partiidele, millega antud mittevastavus või kõrvalekalle võiks olla seotud.

394. (6.60) Laborikontrolli dokumendid peaksid sisaldama täielikku teavet kõigi katsete käigus saadud andmete kohta, et kinnitada vastavust kehtestatud spetsifikatsioonidele ja üldmonograafiale, monograafiale, normatiivdokumentatsioonile või normatiivdokumendile, sealhulgas uuringutele ja kvantitatiivsetele määramistele, nimelt:

katsetamiseks võetud proovide kirjeldus, sealhulgas lähteaine nimi, proovivõtukoht, partii number või muu iseloomulik kood, proovivõtu kuupäev ja vajaduse korral katsetamiseks esitatud proovi kogus ja vastuvõtmise kuupäev;

iga kasutatud katsemeetodi kirjeldus või viide sellisele meetodile;

iga katse jaoks kasutatud proovi massi või muude mõõtühikute kirjeldus vastavalt kirjeldatud meetodile; andmed standardproovide, reagentide ja standardlahuste ettevalmistamise ja katsetamise kohta või sobivad ristviited;

täielikud andmed kõigi katsete käigus saadud töötlemata andmete kohta, lisaks graafikute, tabelite ja laboratoorsete vahenditega saadud spektrid, mis on konkreetse katsetatava aine ja partii jaoks õigesti identifitseeritud;

kõigi katsega seotud arvutuste register, sealhulgas mõõtühikud, teisendustegurid ja ekvivalentsustegurid;

katsetulemuste ja nende vastavuse kehtestatud vastuvõtukriteeriumidele;

iga testi teinud isiku allkiri ja katse sooritamise kuupäev (id);

kuupäev ja isiku allkiri, mis tõendab, et dokumentide originaalide õigsus, täielikkus ja vastavus on kontrollitud.

395. (6.61) Samuti tuleks pidada täielikku arvestust, märkides:

kõik muudatused kehtestatud analüütilistes protseduurides;

laboratoorsete seadmete, aparaatide, mõõtevahendite ja salvestusseadmete perioodiline kalibreerimine;

kõik FS stabiilsuskatsed;

spetsifikatsioonidest kõrvalekallete uurimine.

396. (6.70) Tuleks välja töötada protseduurid partii tootmise ja laboratoorse kontrolli dokumentide, sealhulgas pakendamise ja märgistamise ülevaatamiseks ja kinnitamiseks, et teha kindlaks vaheaine või API vastavus täpsustatud spetsifikatsioonidele enne partii vabastamist või levitamist.

397. (6.71) Koguse üksused kontrollivad ja kinnitavad partiide tootmise ja kriitiliste protsessietappide laboratoorse kontrolli dokumendid enne iga FS-partii vabastamist või müüki. Mittekriitiliste protsessietappide tootmis- ja laboratoorsed kontrolldokumendid võivad tootmisüksuse või muude üksuste kvalifitseeritud töötajad vaadata läbi kvaliteediosakonna (de) kinnitatud protseduuride kohaselt.

398. (6.72) Kõiki kõrvalekaldeid, uurimisaruandeid ja kõrvalekaldeid spetsifikatsioonidest tuleks hinnata partii toimiku läbivaatamise käigus enne partii vabastamist.

399. (6.73) Kvaliteediosakond võib (võivad) delegeerida tootmisosakonnale vastutuse ja volitused seoses vahetoodete kasutamise lubamisega, välja arvatud juhul, kui toode on ette nähtud tarnimiseks väljaspool tootja kontrolli.

Vastu võetud: 14. juunil 2013 (N 916, 14. juuni 2013)

Materjalide reprodutseerimine on lubatud ainult autoriõiguse omaniku kehtestatud piirangute korral koos kasutatud materjalide autori märkimise ja laenuallikaga lingi farmaatsiabülletääniga koos kohustusliku hüperlingiga saidile www.pharmvestnik.ru.

Objekti materjalide reprodutseerimise piirangud ja keelud:

1. Veebisaidile www.pharmvestnik.ru (edaspidi "sait") postitatud materjalid, mille suhtes autoriõiguse omanik on kehtestanud piirangud tasuta reprodutseerimisele:

• juurdepääs, mida saidil pakutakse ainult tellijatele;
• kõik ajalehe trükises avaldatud materjalid, millel on märge “Avaldatud ajalehe väljaandes”;
• kõik saidil olevad materjalid, mis on reprodutseeritud muul viisil kui Internetis levitamine.

Materjalide kasutamiseks, mille suhtes need piirangud on kehtestatud, on vaja autoriõiguse omaja Bionica Media LLC kirjalikku nõusolekut.

1. materjalide reprodutseerimine teistelt õiguste valdajatelt (kasutaja peab lahendama nende seadusliku levitamise probleemid ilma LLC Bionica Media sekkumiseta);
2. materjalide väljavõtete kasutamine, mille kontekst muutub, väljavõtted omandavad mitmetähendusliku iseloomu või dissonantse varjundi, samuti materjali mis tahes töötlemine;
3. materjalide äriline kasutamine, s.o. teatud saidil valitud materjali (selle fragmendi) kasutamine sellisele materjalile juurdepääsu õiguse turustamiseks või sellele kolmandatele isikutele õiguse andmiseks.

Venemaa tööstus- ja kaubandusministeeriumi korraldus F N 916, 14. juuni 2013

Dokumendi vastuvõtmise kuupäev: 14. juuni 2013

Vajalik: N 916, dateeritud 14. juuni 2013

Venemaa tööstus- ja kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. aasta korraldus F N 916 "Ravimite tootmise ja kvaliteedikontrolli korraldamise eeskirjade kinnitamine".

4. Venemaa Föderatsiooni Justiitsministeeriumi 16. juuni 2017. aasta korraldus nr 108 “Notariaalakti registreerimise registrite vormide, notariaalartifikaatide, tehingute ja tõestatud dokumentide tunnistussiltide ning vormide vormistamise korra muutmise kohta [...]
5. 05.04.2012 korraldus nr 477n, millega kinnitatakse esmaabi andmise tingimuste loetelu ja esmaabimeetmete loetelu, mis registreeriti Venemaa Föderatsiooni Justiitsministeeriumis 16. mail 2012. Registreerimisnumber 24183 vastavalt artiklile 31 [...]
6. Trahvid liiklusreeglite rikkumise eest Armeenias Käesoleva aasta juunis esitas Armeenia opositsioon ametivõimudele 12 punktiga nõudmised, mis olid peamiselt seotud kodanike sotsiaalsete tingimuste parandamisega. Nende hulgas on eraldi punkt, mis on vajalik olemasolevate [...]
7. Vene Föderatsiooni Siseministeeriumi 27. aprilli 2012. aasta korraldus N 373 "Vene Föderatsiooni Siseministeeriumi halduseeskirjade kinnitamise kohta avalike teenuste osutamiseks Vene Föderatsiooni kodanikule loa andmiseks [...]
8. Töökohtade sertifitseerimine Küsimus: Tere päevast. 2013. aasta veebruaris tühistati töökohtade sertifitseerimine ettevõtetele, kellel on ainult kontorid. Mul on vastuolulist teavet: mõned juristid ütlevad mulle, et töökohti tuleks sertifitseerida [...]
9. Vene Föderatsiooni valitsuse 16. augusti 2013 määrus N 712 "I - IV ohuklassi jäätmete sertifitseerimise korra kohta" Vene Föderatsiooni valitsuse 16. augusti 2013 määrus N 712 "I - IV ohuklassi jäätmete sertifitseerimise korra kohta" О [...]
10. bogorodsky-shchelkovo.rf Mikrorajooni "Bogorodsky" elanike foorum, Shchelkovo Maksude tagastamine kodu ostmisel Minge lehele: Post Matvey »27. märts 2015, kell 10:26 Re: Maksutagastus kodu ostmisel Post svv777» 12. mai 2015, 21: 32 R2D2 [...]