Legislatívny základ Ruskej federácie. Legislatívny rámec ruskej federácie 916 zákon ministerstva priemyslu a obchodu nadobúda účinnosť

nenadobudol účinnosť Edícia z 14.06.2013

UZNESENIE Ministerstva priemyslu a obchodu Ruskej federácie zo 14. júna 2013 N 916 „O SCHVÁLENÍ PRAVIDIEL ORGANIZÁCIE VÝROBY A KONTROLY KVALITY LIEKOV“

Dodatok 1. VÝROBA STERILNÝCH LIEKOV

I. ZÁSADA

1. Na výrobu sterilných liekov existujú osobitné požiadavky, aby sa minimalizovalo riziko kontaminácie mikroorganizmami, časticami a pyrogénmi. Tieto ustanovenia závisia od kvalifikácie výrobného personálu, jeho školenia a prístupu k práci. Na zabezpečenie kvality sa pri výrobe sterilných výrobkov musia dodržiavať starostlivo navrhnuté a overené výrobné metódy a postupy. Konečná fáza výroby alebo kontroly hotových výrobkov nie je jediným prostriedkom na zabezpečenie sterility alebo iných ukazovateľov kvality výrobkov.

2. Podrobné metódy určovania čistoty vzduchu, povrchov a iných objektov monitorovania mikroorganizmov a častíc sú určené regulačnými právnymi aktmi Ruskej federácie.

3. (1) Sterilné výrobky sa musia vyrábať v čistých priestoroch, kde musí byť prístup k personálu a / alebo zariadeniu, surovinám a obalovým materiálom cez vzduchové uzávery. Čisté miestnosti (zóny) sa musia udržiavať na úrovni čistoty, ktorá zodpovedá príslušnej úrovni čistoty, a musí sa do nich privádzať vzduch, ktorý prešiel filtrami s primeranou účinnosťou.

4. (2) Rôzne operácie týkajúce sa prípravy komponentov, prípravy a plnenia produktu by sa mali vykonávať v samostatných priestoroch (miestnostiach) vo vnútri čistej oblasti (miestnosti). Technologické operácie sú rozdelené do dvoch kategórií: prvá, keď je produkt podrobený terminálnej sterilizácii (v primárnom obale), a druhá, keď sú operácie vo viacerých alebo všetkých fázach vykonávané za aseptických podmienok.

5. (3) Čisté priestory (miestnosti) na výrobu sterilných výrobkov sa klasifikujú podľa požadovaných charakteristík pracovného prostredia. Každý krok výroby vyžaduje určitú úroveň čistoty výrobného prostredia v prevádzkovom stave, aby sa minimalizovalo riziko kontaminácie produktu alebo spracovaných surovín a materiálov časticami alebo mikrobiálnou kontamináciou.

6. Na zabezpečenie súladu s požiadavkami v „spustenom“ stave musia byť čisté priestory (miestnosti) projektované tak, aby poskytovali presne stanovenú úroveň čistoty vzduchu v „vybavenom“ stave.

7. „Vybavený“ stav - stav, v ktorom je vybudovaná a funkčná čistá miestnosť, technologické zariadenie je plne vybavené, ale absentuje personál.

8. „Využívaný“ stav je stav, v ktorom čisté priestory a technologické zariadenia pracujú v požadovanom režime s daným počtom pracujúcich pracovníkov.

9. Pre každú čistú miestnosť alebo komplex čistých priestorov sa stanovia požiadavky na „vybavené“ a „prevádzkované“ podmienky.

10. Čisté priestory (priestory) na výrobu sterilných liekov sú rozdelené do štyroch tried:

Trieda A - miestna oblasť pre operácie, ktoré predstavujú vysoké riziko pre kvalitu produktu, najmä oblasti pre plnenie, zatváranie, oblasti, kde sú otvorené ampulky a injekčné liekovky a časti zariadení sú pripájané za aseptických podmienok. Takéto podmienky sú obvykle zabezpečené laminárnym prúdením vzduchu na pracovisku. Laminárne systémy na prúdenie vzduchu musia zabezpečiť rovnomernú rýchlosť vzduchu v rozsahu 0,36 - 0,54 m / s (štandardná hodnota) na pracovnej ploche umiestnenej na otvorenom čistom priestranstve. Zachovanie laminarity musí byť preukázané a validované. V uzavretých izolátoroch a rukavicových skrinkách je dovolené používať jednosmerný prúd vzduchu pri nižších rýchlostiach;

Trieda B - oblasť bezprostredne obklopujúca oblasť triedy A na aseptickú prípravu a plnenie;

triedy C a D sú čisté priestory na vykonávanie menej kritických krokov pri výrobe sterilných výrobkov.

11. (4) Čisté priestory a čisté priestory sa klasifikujú<*>... Potvrdenie triedy čistoty musí byť zreteľne odlíšené od monitorovania produkčného prostredia počas procesu. Maximálna prípustná koncentrácia aerosólových častíc pre každú triedu je uvedená v tabuľke N 1.

Tabuľka N 1

12. (5) Na účely klasifikácie v zónach triedy A musí byť minimálny objem vzorky vzduchu najmenej 1 m3 pre každé miesto odberu. Trieda A zodpovedá ISO 4,8, pokiaľ ide o limit častíc vzduchu 5,0 μm.

Aerosól triedy B (vybavený) zodpovedá norme ISO 5 pre obidve špecifikované veľkosti častíc.

Trieda C (vybavená a v prevádzke) z hľadiska množstva aerosólových častíc zodpovedá ISO 7, respektíve ISO 8.

Trieda D (vybavená) vyhovuje norme ISO 8 z hľadiska aerosólových častíc.

Na potvrdenie triedy čistoty sa použije<*>, ktorá upravuje minimálny počet bodov na odber vzoriek aj objem vzorky s prihliadnutím na limity tejto triedy pre počet častíc najväčšej zo stanovených veľkostí, ako aj na spôsob vyhodnotenia získaných údajov.

<*> Pre referenciu: GOST R ISO 14644-1 (EN ISO 14644-1).

13. (6) Na potvrdenie stupňa sa musia používať ručné počítadlá častíc s krátkym tubusom z dôvodu relatívne vysokej rýchlosti depozície častíc 5,0 μm v systémoch diaľkového odberu vzoriek s dlhou tubou. Pre jednosmerné systémy prúdenia vzduchu by sa mali použiť izokinetické špičky na odber vzoriek.

14. (7) Potvrdenie triedy v prevádzkovom stave je prípustné počas prevádzky alebo pri simulovaní pracovných operácií alebo pri plnení živnými médiami, ako to vyžaduje modelovanie situácie, v ktorej sú za najnepriaznivejších faktorov a podmienok simulované najvyššie prípustné parametre technologického procesu. - v najhoršom prípade)<*>.

<*> Pre referenciu: Pokyny na testovanie na potvrdenie nepretržitého dodržiavania špecifikovanej triedy čistoty sú uvedené v GOST R ISO 14644-2 (EN ISO 14644-2).

15. (8) Je nevyhnutné neustále monitorovať čisté priestory a čisté priestory počas ich prevádzky. Miesta odberu vzoriek pre bežné monitorovanie sa vyberajú na základe analýzy rizík a výsledkov získaných z klasifikácie čistých priestorov a / alebo čistých oblastí.

16. (9) V oblastiach triedy A by sa monitorovanie častíc malo vykonávať nepretržite počas celého kritického procesu vrátane montáže zariadenia. Procesy využívajúce kontaminanty, ktoré by mohli poškodiť počítadlo častíc alebo predstavovať nebezpečenstvo, najmä živé organizmy alebo rádiologické riziká, sú vylúčené, ak sú oprávnené. V takýchto prípadoch by sa malo monitorovanie vykonávať počas bežných operácií nastavenia zariadenia, kým nenastane riziko. Je tiež potrebné vykonať monitorovanie pri simulácii operácií. V zónach triedy A by sa monitorovanie malo vykonávať s takou frekvenciou a takým objemom odobratých vzoriek, aby bolo možné zaznamenať všetky zásahy, náhodné udalosti a akékoľvek poškodenie systému, a pri prekročení výstražného limitu by sa mal spustiť alarm. Nie je vždy možné preukázať nízke hladiny častíc 5,0 μm priamo v mieste plnenia počas plnenia v dôsledku tvorby častíc alebo kvapiek zo samotného produktu.

17. (10) Odporúča sa použiť ten istý systém pre oblasti triedy B, aj keď vzorkovacia frekvencia môže byť nižšia. Dôležitosť systému monitorovania častíc by mala byť určená účinnosťou separácie medzi susednými zónami triedy A a B. V zónach triedy B by sa malo monitorovanie vykonávať s frekvenciou a primeraným objemom vzorky, aby bolo možné zaznamenávať zmeny v úrovniach kontaminácie a akékoľvek zhoršenie výkonu systému, a ak prekročenie úrovne alarmu by mohlo prijať núdzové opatrenia.

18. (11) Systémy na monitorovanie častíc aerosólu môžu pozostávať z nezávislých počítadiel častíc, systému postupných miest odberu vzoriek spojených potrubím s jedným počítadlom častíc alebo z kombinácie týchto dvoch systémov. Pri výbere riadiacich systémov by sa mali brať do úvahy požiadavky na veľkosť častíc. Pri použití diaľkových vzorkovacích systémov sa musí brať do úvahy dĺžka trubice a polomer ohybu trubice, aby sa umožnilo usadzovanie častíc v trubiciach. Pri výbere monitorovacieho systému je tiež potrebné vziať do úvahy všetky riziká, ktoré predstavujú materiály použité v technologickom procese, napríklad prítomnosť živých mikroorganizmov alebo rádioaktívnych liekov.

19. (12) Pri použití automatizovaného rutinného monitorovacieho systému závisí objem vzoriek spravidla od rýchlosti vzorkovania použitého systému. Objem vzorky pre bežné monitorovanie sa môže líšiť od objemu vzorky pre kvalifikáciu v čistej miestnosti a čistej oblasti.

20. (13) V oblastiach triedy A a B má monitorovanie koncentrácie častíc 5,0 μm osobitný význam, pretože je dôležitým diagnostickým nástrojom na včasné zistenie nesúladu. Počty častíc 5,0 μm môžu byť nepresné z dôvodu elektronického šumu, rozptýleného svetla, zhody okolností a ďalších faktorov. Ak však počítadlo dôsledne a systematicky registruje malý počet častíc, naznačuje to možnosť kontaminácie, ktorá si vyžaduje vyšetrenie. Takéto prípady môžu vopred naznačovať nefunkčnosť ventilačného a klimatizačného systému, plniacej inštalácie alebo naznačovať porušenie pravidiel počas nastavovania zariadenia alebo jeho činnosti.

21. (14) Povolený počet častíc pre namontovaný stav uvedený v tabuľke by sa mal dosiahnuť po krátkej dobe čistenia 15 až 20 minút (smerná hodnota) pri absencii personálu po dokončení práce.

22. (15) Prevádzkové monitorovanie oblastí triedy C a D by sa malo vykonávať v súlade so zásadami riadenia rizika kvality. Požiadavky na úroveň alarmu a úroveň akcie budú závisieť od povahy vykonávanej operácie, avšak v každom prípade musí byť dosiahnuté odporúčané „obdobie čistenia“.

23. (16) Ďalšie ukazovatele, ako napríklad teplota a relatívna vlhkosť, závisia od produktu a povahy vykonávaných operácií. Tieto parametre by nemali mať vplyv na stanovené normy čistoty.

24. (17) Príklady operácií, ktoré sa majú vykonať v priestoroch s rôznymi triedami čistoty, sú uvedené v tabuľke č. 2, ako aj v bodoch 35 až 42 tohto dodatku.

Tabuľka N 2

25. (18) Pri vykonávaní aseptických procesov je potrebné neustále vykonávať mikrobiologické monitorovanie pomocou sedimentačných a aspiračných metód vzorkovania vzduchu, vzorkovania z povrchov výterom a použitím kontaktných platní. Metódy odberu vzoriek použité počas prevádzky by nemali narušiť ochranu oblasti. Výsledky monitorovania by sa mali brať do úvahy pri preskúmaní dokumentácie k dávke týkajúcej sa vydania hotového lieku. Po kritických operáciách by sa malo vykonávať monitorovanie povrchu a personálu. Dodatočné mikrobiologické monitorovanie by sa malo vykonávať aj mimo procesu, najmä po validácii systému, vyčistení a dezinfekcii.

Tabuľka N 3

27. (20) Na základe výsledkov monitorovania častíc a mikroorganizmov by sa mali stanoviť príslušné limity: úroveň alarmu a úroveň akcie. Prevádzkové postupy by mali popisovať nápravné opatrenia, ktoré sa majú prijať v prípade prekročenia týchto limitov.

28. (21) Použitie izolačnej technológie minimalizuje ľudský zásah do výrobných oblastí, v dôsledku čoho sa výrazne znižuje riziko mikrobiálnej kontaminácie aseptických výrobkov z výrobného prostredia. Existuje veľa druhov izolátorov a prenosových zariadení. Izolátor a jeho príslušenstvo musia byť navrhnuté tak, aby bola zabezpečená požadovaná kvalita vzduchu v príslušnej oblasti. Izolátory vyrobené z rôznych materiálov sú viac alebo menej náchylné na poškodenie izolácie a odtlakovanie. Prenosové zariadenia sa pohybujú od prevedenia jednoduchých alebo dvojitých dverí po plne utesnené systémy, ktoré zahŕňajú sterilizačné zariadenia.

29. (22) Preprava materiálov do a z izolátora je jedným z najväčších potenciálnych zdrojov kontaminácie. Priestor vo vnútri izolátora je obvykle obmedzenou oblasťou pre činnosti, ktoré predstavujú vysoké riziko pre kvalitu produktu. Zároveň sa predpokladá, že v pracovnej oblasti všetkých týchto zariadení nemusí byť možné laminárne prúdiť vzduch.

30. (23) Požiadavky na čistotu vzduchu v prostredí obklopujúcom izolátor závisia od konštrukcie izolátora a jeho účelu. Čistota tohto média musí byť kontrolovaná a pri aseptickej výrobe musí zodpovedať aspoň triede D.

31. (24) Izolátory možno uviesť do prevádzky až po príslušnom overení. Pri validácii by sa mali brať do úvahy všetky kritické faktory izolačnej technológie, najmä kvalita vzduchu vo vnútri a mimo izolátora, dezinfekčný postup izolátora, procesy prenosu a integrita izolátora.

32. (25) Malo by sa vykonávať nepretržité monitorovanie vrátane častých testov tesnosti zostáv izolátora a rukavice-objímky.

33. (26) Zariadenie „vyfukovanie - plnenie - uzatváranie“ je zariadenie špeciálnej konštrukcie, kde sa obaly vytvárajú z termoplastických granúl v jednom automatickom komplexe počas jedného nepretržitého technologického cyklu, ktoré sa plnia produktom a zatavujú. Vyfukovacie-tesniace zariadenie používané v aseptickej výrobe so zónou triedy A s účinným prúdením vzduchu je možné inštalovať minimálne v zóne triedy C za predpokladu, že oblečenie používané v zónach pre triedy A a / alebo B. Pracovné prostredie vo vybavenom stave musí vyhovovať stanoveným normám pre častice a mikroorganizmy a v prevádzkovom stave - iba pre mikroorganizmy. Vyfukovacie-tesniace zariadenie používané pri výrobe koncových sterilizovaných výrobkov musí byť inštalované minimálne v zóne triedy D.

34. (27) Vzhľadom na osobitosti tejto technológie je potrebné venovať osobitnú pozornosť:

návrh a kvalifikácia zariadenia;

validácia a reprodukovateľnosť procesov čistenia na mieste a sterilizácie na mieste;

Priestor čistej miestnosti, čo je výrobné prostredie pre tam umiestnené zariadenie;

školenie operátorov a ich odevov;

Činnosti v kritickej oblasti zariadenia vrátane prípravy spojov a zostáv za aseptických podmienok pred plnením.

35. (28) Príprava komponentov primárneho obalu a iných materiálov a výroba väčšiny výrobkov by sa mala uskutočňovať vo výrobnom prostredí minimálne triedy D, aby sa zabezpečilo, že riziká kontaminácie časticami a mikrobiálnymi látkami sú na filtrovanie a sterilizáciu dostatočne nízke. Ak mikrobiálna kontaminácia predstavuje pre produkt vysoké alebo zvláštne riziká (najmä ak je produkt dobrou živnou pôdou pre rast mikroorganizmov alebo jeho sterilizácii predchádza dlhšia doba alebo ak sa technologický proces vykonáva väčšinou v otvorených nádobách), mala by sa príprava vykonať vo výrobnom prostredí triedy C.

36. (29) Plnenie terminálne sterilizovanými výrobkami sa musí vykonávať vo výrobnom prostredí minimálne triedy C.

37. (30) Ak existuje zvýšené riziko kontaminácie produktu z výrobného prostredia, najmä ak sú procesy plnenia pomalé alebo balenia majú široké hrdlo alebo je potrebné ich pred otvorením udržiavať otvorené dlhšie ako niekoľko sekúnd, malo by sa plnenie uskutočňovať v prostredí triedy A s prostredím, najmenej trieda C. Príprava a balenie mastí, krémov, suspenzií a emulzií pred konečnou sterilizáciou by sa malo všeobecne vykonávať vo výrobnom prostredí triedy C.

38. (31) Manipulácia s komponentmi primárneho obalu a inými materiálmi po umytí by sa mala vykonávať v pracovnom prostredí minimálne triedy D. Spracovanie sterilných surovín a komponentov, pokiaľ sa v budúcnosti nepočíta so sterilizáciou alebo sterilizačnou filtráciou, by sa malo vykonávať v pracovnej oblasti. trieda A s pracovným prostredím triedy B.

39. (32) Príprava roztokov, ktoré podliehajú sterilizačnej filtrácii počas technologického procesu, by sa mala uskutočňovať vo výrobnom prostredí triedy C. Ak sa sterilizačná filtrácia nevykonáva, potom by sa príprava materiálov a výroba výrobkov mala uskutočňovať v pracovnej oblasti triedy A s výrobným prostredím triedy B.

40. (33) Manipulácia a plnenie produktov pripravených za aseptických podmienok by sa malo vykonávať v pracovnom priestore triedy A s pracovným prostredím triedy B.

41. (34) Preprava (preprava) neúplne zapečatených primárnych obalov s výrobkami, napríklad lyofilizovaných, sa pred ukončením procesu uzatvárania musí vykonať buď v zóne triedy A umiestnenej vo výrobnom prostredí triedy B, alebo v zapečatených prenosových nádobách vo výrobnom prostredí triedy B ...

42. (35) Príprava a plnenie sterilných mastí, krémov, suspenzií a emulzií by sa malo vykonávať v zóne triedy A umiestnenej vo výrobnom prostredí triedy B, ak je produkt v otvorených nádobách a nie je ďalej podrobený sterilizačnej filtrácii.

43. (36) V čistých priestoroch je povolený iba minimálny požadovaný počet pracovníkov, čo je obzvlášť dôležité pri aseptickej výrobe. Inšpekcie a kontrolné činnosti by sa mali vykonávať, pokiaľ je to možné, mimo čistých priestorov.

44. (37) Všetci pracovníci (vrátane pracovníkov čistenia a údržby) pracujúci v týchto oblastiach by mali byť pravidelne školení o správnej výrobe sterilných výrobkov vrátane hygieny a základnej mikrobiológie. Ak je potrebné, aby neoprávnené osoby, ktoré nedostali takéto školenie (napríklad zmluvní stavitelia alebo inštalatéri vybavenia), boli v čistej miestnosti, mali by byť týmto osobám podrobne podrobené a prísnym dohľadom.

45. (38) Vstup do sterilných výrobných priestorov pre pracovníkov pracujúcich so živočíšnymi tkanivovými surovinami alebo kultúrami mikroorganizmov, ktoré sa v súčasnom procese nepoužívajú, je povolený, iba ak personál dodržiava stanovené vstupné postupy.

46. \u200b\u200b(39) Požiadavky na osobnú hygienu a čistotu musia byť splnené. Pracovníci podieľajúci sa na výrobe sterilných liekov by mali byť inštruovaní, aby hlásili akékoľvek okolnosti, ktoré môžu spôsobiť šírenie neprijateľného množstva alebo druhov kontaminantov; ak nastanú takéto okolnosti, sú potrebné pravidelné lekárske prehliadky zamestnancov. Opatrenia, ktoré treba podniknúť v súvislosti s personálom, ktorý sa môže stať zdrojom mikrobiálnej kontaminácie, by mala byť určená špeciálne určenou osobou s potrebným oprávnením.

47. (40) Je zakázané nosiť hodinky a šperky, ako aj používať kozmetiku v čistých priestoroch.

48. (41) Obliekanie a umývanie by mali byť v súlade so schválenými pokynmi výrobcu a musia byť navrhnuté tak, aby sa minimalizovalo riziko kontaminácie odevov pri práci v čistých priestoroch alebo vnášaní nečistôt do čistých oblastí.

49. (42) Oblečenie a jeho kvalita musí zodpovedať technologickému postupu a triede pracovnej oblasti. Musí sa nosiť tak, aby bol výrobok chránený pred kontamináciou.

50. (43) Opis požadovaného oblečenia pre každú triedu čistoty je uvedený nižšie:

Trieda D: Vlasy, fúzy a fúzy (ak existujú) musia byť zakryté. Mali by ste nosiť normálny ochranný odev a vhodnú obuv alebo návleky. Musia sa prijať primerané opatrenia, aby sa zabránilo akejkoľvek vonkajšej kontaminácii čistého priestoru;

trieda C: Vlasy, fúzy a fúzy (ak existujú) musia byť zakryté. Noste kombinézu alebo nohavicový kostým, ktorý tesne prilieha k zápästiam a má vysoký golier, vhodnú obuv alebo návleky. Od odevu a obuvi by sa nemali oddeľovať prakticky žiadne vlákna alebo častice;

Stupeň A / B: pokrývka hlavy musí úplne zakrývať vlasy, ako aj fúzy a fúzy (ak existujú) a musí byť vložená do goliera obleku, na tvár musí byť nasadená maska, ktorá zabráni rozšíreniu kvapôčok. Mali by ste nosiť aj vhodné sterilizované gumené alebo plastové rukavice bez obsahu prášku a sterilizované alebo dezinfikované topánky. Spodné okraje nôh by mali byť zastrčené do topánok a rukávy odevu by mali byť zastrčené do rukavíc. Ochranný odev by mal byť prakticky bez vlákien alebo častíc a mal by obsahovať častice, ktoré sa odlepili od tela.

51. (44) Streetwear sa nesmie vnášať do šatní, ktoré vedú do priestorov triedy B a C. Každý pracovník v oblasti triedy A / B musí byť vybavený čistým, sterilným (sterilizovaným alebo primerane dezinfikovaným) ochranným odevom pre každú pracovnú zmenu. ... Rukavice musia byť počas práce pravidelne dezinfikované. Masky a rukavice by sa mali meniť minimálne pri každej zmene.

52. (45) Odevy v čistých priestoroch by sa mali čistiť a ošetrovať takým spôsobom, aby sa nestali následkom kontaminácie. Tieto činnosti sa musia vykonávať v súlade so schválenými pokynmi. Na prípravu takýchto odevov je vhodné mať samostatné práčovne. Nesprávna manipulácia s odevmi poškodzuje vlákna tkaniny, čo zvyšuje riziko oddelenia častíc.

53. (46) V čistých oblastiach by všetky exponované povrchy mali byť hladké, nepriepustné a nepoškodené, aby sa minimalizovala tvorba a akumulácia častíc alebo mikroorganizmov a aby sa umožnilo opakované použitie čistiacich a prípadne dezinfekčných prostriedkov.

54. (47) S cieľom znížiť hromadenie prachu a uľahčiť čistenie by miestnosti nemali mať nezmazateľné priehlbiny a čo najmenej vyčnievajúcich hrán, políc, skriniek a vybavenia. Dvere by mali byť navrhnuté tak, aby na čistenie neboli prístupné vybrania, je preto nežiaduce používať posuvné dvere.

55. (48) Závesné stropy by mali byť vzduchotesné, aby sa zabránilo vstupu kontaminantov zhora.

56. (49) Inštalácia potrubí, vzduchovodov a iného zariadenia sa musí vykonať tak, aby v nich neboli výklenky a nekryté otvory a aby neexistovali povrchy, ktoré nie sú prístupné na čistenie.

57. (50) Je zakázané inštalovať umývadlá a odtoky v zónach triedy A a B, ktoré sa používajú na aseptickú výrobu. V ostatných oblastiach je potrebné zabezpečiť medzeru medzi zariadením a kanalizačným potrubím (lievik). Podlahové odtoky v čistých miestnostiach nižšej triedy by mali byť vybavené sifónmi alebo zachytávačmi vody, aby sa zabránilo spätnému toku.

58. (51) Šatne by mali byť navrhnuté ako vzduchové uzávery a mali by sa používať na zabezpečenie fyzického oddelenia medzi rôznymi fázami prezliekania a tým na minimalizáciu mikrobiálnej a časticovej kontaminácie ochranného odevu. Musia byť efektívne prúdené filtrovaným vzduchom. Priestor pred odchodom z miestnosti (miestnosti) na prebaľovanie vo vybavenom stave musí mať rovnakú triedu čistoty ako priestor, do ktorého vedie. V niektorých prípadoch je vhodné mať samostatné miestnosti (miestnosti) na prezliekanie šatstva na vstup a výstup do čistých priestorov. Zvyčajne by sa zariadenia na umývanie rúk mali nachádzať iba na začiatku šatní.

59. (52) Oba prechodové dvere sa nedajú otvoriť súčasne. Aby sa zabránilo súčasnému otvoreniu viacerých dverí, musí byť k dispozícii blokovací systém alebo vizuálny a / alebo zvukový výstražný systém.

60. (53) Dodávka filtrovaného vzduchu musí udržiavať pozitívny diferenčný tlak vo vzťahu k výrobným oblastiam nižšej triedy za všetkých prevádzkových podmienok a prúdenie vzduchu musí efektívne prúdiť okolo oblasti. Priľahlé miestnosti s rôznymi triedami čistoty by mali mať tlakový rozdiel 10 - 15 Pa (štandardná hodnota). Osobitná pozornosť by sa mala venovať ochrane oblasti s najvyšším rizikom pre kvalitu výrobkov, to znamená výrobného prostredia, ktorému sú výrobky priamo vystavené alebo čistené komponenty pri kontakte s výrobkami. Pokiaľ ide o prívod vzduchu a pokles tlaku, sú možné rôzne možnosti, ktoré sa môžu vyžadovať v dôsledku prítomnosti určitých materiálov, najmä patogénnych, vysoko toxických, rádioaktívnych alebo živých vírusov alebo bakteriálnych materiálov alebo prípravkov z nich. Niektoré operácie môžu vyžadovať dekontamináciu priestorov a zariadení a úpravu vzduchu odstráneného z čistej oblasti.

61. (54) Malo by sa potvrdiť, že smer prúdenia vzduchu nepredstavuje riziko kontaminácie produktu vrátane zabezpečenia toho, aby oblasť, ktorá predstavuje najväčšie riziko pre kvalitu výrobku, nevstúpila do prúdu vzduchu s časticami emitovanými z obslužného personálu, operáciu alebo vykonávané zariadenie.

62. (55) Malo by byť zabezpečené zlyhanie vetracieho systému. Ak je tlakový rozdiel medzi dvoma miestnosťami kritický, musia byť medzi nimi nainštalované snímače rozdielu tlaku. Hodnoty diferenčného tlaku sa musia zaznamenávať pravidelne alebo iným spôsobom zdokumentovať.

63. (56) Dopravný pás nesmie prechádzať prepážkou oddeľujúcou oblasť triedy A alebo B od výrobnej oblasti s nižšou čistotou vzduchu, pokiaľ samotný pás nie je nepretržite sterilizovaný (napríklad v sterilizačnom tuneli).

64. (57) Zariadenie, vybavenie (prípojky) a obslužné priestory sa odporúčajú navrhovať a inštalovať tak, aby sa manipulácia so zariadeniami, ich údržba a opravy mohli vykonávať mimo čistého priestoru. Ak je sterilizácia nevyhnutná, mala by sa vykonať po najkompletnejšej montáži zariadenia.

65. (58) Ak bola údržba zariadenia vykonaná vo vnútri čistého priestoru a počas tejto práce boli porušené požadované normy týkajúce sa čistoty a / alebo asepsie, potom by sa oblasť mala vyčistiť, dezinfikovať a / alebo sterilizovať (podľa toho, čo je vhodné) ) pred obnovením procesu.

66. (59) Čistiarne a rozvody vody by mali byť navrhnuté, skonštruované a prevádzkované tak, aby sa zabezpečilo spoľahlivé zásobovanie vodou primeranej kvality. Nemôžu byť prevádzkované nad rámec ich projektovej kapacity. Voda na injekciu sa musí vyrábať, skladovať a distribuovať takým spôsobom, aby sa zabránilo rastu mikroorganizmov, napríklad jej nepretržitou cirkuláciou pri teplotách nad 70 ° C.

67. (60) Všetky zariadenia, ako sú sterilizátory, systémy na úpravu a filtrovanie vzduchu, vzduchové a plynové filtre, systémy na úpravu vody, príjem, skladovanie a distribúciu, by sa mali validovať a pravidelne udržiavať a mali by sa vydávať na opätovné uvedenie do prevádzky. povolenie oprávnenou osobou.

68. (61) Sanitácia čistých oblastí má osobitný význam. Plochy sa musia dôkladne vyčistiť podľa pokynov výrobcu. V prípade dezinfekcie je potrebné použiť niekoľko druhov dezinfekčných prostriedkov. Na zistenie vývoja rezistentných kmeňov mikroorganizmov je potrebné pravidelne monitorovať.

69. (62) Čistenie a dezinfekčné prostriedky by sa mali kontrolovať z hľadiska mikrobiologickej čistoty. Ich roztoky sa musia uchovávať v vopred vyčistených nádobách (nádobách) a skladovať iba na predpísané obdobie, s výnimkou sterilizovaných roztokov. Čistiace a dezinfekčné prostriedky používané v zónach triedy A a B musia byť pred použitím sterilné.

70. (63) Fumigácia čistých oblastí môže byť prospešná na zníženie mikrobiálnej kontaminácie v neprístupných oblastiach.

71. (64) Vo všetkých fázach výroby vrátane štádií predchádzajúcich sterilizácii by sa mali prijať opatrenia na minimalizáciu kontaminácie.

72. (65) Výroba liekov mikrobiologického pôvodu alebo ich plnenie v zónach používaných na výrobu iných liekov je zakázané. Vakcíny obsahujúce usmrtené mikroorganizmy alebo bakteriálne extrakty môžu byť po deaktivácii zabalené v rovnakých miestnostiach ako iné sterilné lieky.

73. (66) Validácia procesov vykonávaných za aseptických podmienok by mala zahŕňať simuláciu procesu pomocou kultivačného média (plnenie kultivačným médiom). Kultivačné médium musí byť vybrané s prihliadnutím na dávkovú formu liečiva, ako aj na selektivitu, priehľadnosť, koncentráciu a vhodnosť kultivačného média na sterilizáciu.

74. (67) Modelovanie procesov by malo najpresnejšie simulovať sériový proces aseptickej výroby a zahŕňať jeho následné kritické štádiá. Je tiež potrebné zohľadniť rôzne zásahy, ktoré sa môžu vyskytnúť počas normálneho výrobného procesu, ako aj situácie „najhoršieho prípadu“.

75. (68) Počiatočná simulácia procesu validácie by mala zahŕňať tri po sebe nasledujúce uspokojivé testy pre každú zmenu prevádzkovateľov. V budúcnosti sa musia opakovať v stanovených intervaloch, ako aj po každej významnej zmene vetracieho a klimatizačného systému, vybavenia, postupu alebo počtu zmien. Testy simulácie procesov by sa mali opakovať dvakrát ročne pre každú zmenu operátorov a každý proces.

76. (69) Počet nádob (primárnych obalov) určených na balenie kultivačných médií by mal byť dostatočný na poskytnutie spoľahlivého odhadu. V prípade malých šarží by mal počet nádob na kultivačné média zodpovedať aspoň veľkosti šarže. Je potrebné usilovať sa o neprítomnosť rastu mikroorganizmov, pričom by sa mali uplatňovať tieto normy:

A) ak bolo naplnených menej ako 5 000 kusov produktu, nemala by existovať jediná kontaminovaná jednotka;

B) ak naplnili 5 000 až 10 000 kusov produktu, potom:

jedna (1) kontaminovaná jednotka je základom pre skúmanie a prebaľovanie kultúrnych médií;

dve (2) kontaminované položky - prebiehajúce vyšetrovanie a opätovná validácia;

c) ak bolo naplnených viac ako 10 000 kusov, potom:

jedna (1) kontaminovaná položka je základom pre vyšetrovanie príčin;

dve (2) kontaminované položky - prebiehajú vyšetrovania a opätovná validácia.

77. (70) Pri akomkoľvek počte balení primárnych kultivačných médií môžu opakujúce sa výskyty mikrobiálnej kontaminácie naznačovať prítomnosť malých množstiev kontaminantov, ktoré by sa mali preskúmať. Ak sa zistí významná mikrobiálna kontaminácia, musí sa zvážiť potenciálny vplyv na sterilitu šarží uvoľnených po poslednom úspešnom teste naplnenom kultúrou.

78. (71) Je potrebné zabezpečiť, aby akákoľvek validácia nepredstavovala riziko pre technologické procesy.

79. (72) Zdroje vody, zariadenia na úpravu vody a upravená voda podliehajú pravidelnému monitorovaniu na prítomnosť chemických a biologických kontaminantov a podľa potreby na prítomnosť endotoxínov. Výsledky monitorovania a všetky prijaté opatrenia by mali byť zdokumentované.

80. (73) V čistých oblastiach, najmä počas aseptického výrobného procesu, by činnosti personálu mali byť minimálne a ich pohyb by sa mal merať a kontrolovať, aby sa zabránilo nadmernému uvoľňovaniu častíc a mikroorganizmov v dôsledku zvýšenej fyzickej aktivity. Teplota a vlhkosť prostredia by nemali byť veľmi vysoké, aby nevznikli nepríjemné pocity pri zohľadnení vlastností použitého oblečenia.

81. (74) Mikrobiálna kontaminácia surovín a materiálov by mala byť minimálna. Ich špecifikácie by mali obsahovať požiadavky na mikrobiologickú čistotu.

82. (75) V čistých priestoroch by sa mala minimalizovať prítomnosť nádob a materiálov, z ktorých sa vlákna môžu oddeliť.

83. (76) Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie kontaminácie hotových výrobkov časticami.

84. (77) Po dokončení procesu čistenia sa s komponentmi, kontajnermi a zariadením musí zaobchádzať tak, aby sa nekontaminovali.

85. (78) Časové intervaly medzi umývaním, sušením a sterilizáciou komponentov, nádob a zariadení, ako aj medzi ich sterilizáciou a následným použitím, by mali byť minimálne a mali by obsahovať časový limit zodpovedajúci podmienkam skladovania.

86. (79) Čas medzi začiatkom prípravy roztoku a jeho sterilizáciou alebo sterilizačnou filtráciou by mal byť minimálny. Pre každý druh výrobku je potrebné stanoviť maximálny povolený čas, berúc do úvahy jeho zloženie a stanovený postup skladovania.

87. (80) Pred sterilizáciou je potrebné kontrolovať úroveň mikrobiálnej kontaminácie. Prevádzkové limity kontaminácie by sa mali stanoviť bezprostredne pred sterilizáciou, ktoré súvisia s účinnosťou použitej metódy. Úroveň mikrobiálnej kontaminácie by sa mala kvantifikovať pre každú šaržu, asepticky naplnenú a terminálne sterilizovanú. Ak sú pre terminálne sterilizované lieky stanovené prísnejšie sterilizačné parametre, úroveň mikrobiálnej kontaminácie môže byť kontrolovaná iba vo vhodných intervaloch podľa harmonogramu. Ak sa používajú parametrizované systémy uvoľňovania, mala by sa pre každú šaržu stanoviť mikrobiálna kontaminácia a mala by sa považovať za skúšku počas výroby. V prípade potreby by sa mali monitorovať hladiny endotoxínov. Všetky roztoky, najmä veľké objemy infúznych kvapalín, by sa mali čo najskôr pred naplnením sterilizovať filtráciou.

88. (81) Súčasti, kontajnery, vybavenie a akékoľvek iné predmety potrebné na čistom mieste, najmä ak sa používajú v aseptických podmienkach, by sa mali sterilizovať a premiestniť tam cez priechodný sterilizátor namontovaný na stene s obojstranným prístupom alebo inak zabrániť kontaminácii. Nehorľavé plyny musia prechádzať cez filtre, ktoré zadržiavajú mikroorganizmy.

89. (82) Účinnosť každého nového procesu by sa mala preukázať validáciou, ktorá by sa mala pravidelne opakovať v súlade s plánom, ktorý zohľadňuje harmonogram prevádzky, ako aj so všetkými významnými zmenami v postupe alebo zariadení.

90. (83) Mali by sa potvrdiť všetky sterilizačné procesy. Osobitná pozornosť sa vyžaduje, ak použitá sterilizačná metóda nie je opísaná v Štátnom liekopise Ruskej federácie alebo ak sa používa pre výrobok, ktorý nie je jednoduchým vodným alebo olejovým roztokom. Výhodnou metódou je tepelná sterilizácia. V každom prípade musí sterilizačná metóda vyhovovať dokumentácii o výrobnej licencii a registrácii.

91. (84) Pred výberom akéhokoľvek sterilizačného procesu by sa malo pomocou fyzikálnych meraní a podľa možnosti biologických ukazovateľov preukázať, že je vhodný pre výrobok a že je účinný pri dosahovaní požadovaných sterilizačných podmienok vo všetkých častiach každého druhu náplne. Overenie procesu sa musí opakovať v plánovaných intervaloch, najmenej však raz ročne, a to vždy v prípade významných zmien na zariadení. Mali by sa viesť záznamy o výsledkoch.

92. (85) Na účinnú sterilizáciu sa musí všetok materiál ako celok podrobiť potrebnému spracovaniu a procesu usporiadať tak, aby sa zabezpečilo dosiahnutie správnej účinnosti.

93. (86) Mali by sa vypracovať a validovať metódy nakladania pre všetky sterilizačné procesy.

94. (87) Používanie biologických ukazovateľov by sa malo považovať iba za dodatočnú metódu monitorovania sterilizácie. Biologické ukazovatele by sa mali skladovať a používať v súlade s pokynmi výrobcu a ich kvalita by sa mala kontrolovať metódami pozitívnej kontroly. Ak sa používajú biologické ukazovatele, musia sa prijať prísne opatrenia, aby sa zabránilo mikrobiálnej kontaminácii samotnými ukazovateľmi.

95. (88) Mali by sa jasne definovať opatrenia na zabezpečenie oddelenia sterilizovaných a nesterilizovaných výrobkov. Každý kôš, podnos alebo iná nádoba na výrobky alebo komponenty by mali byť zreteľne označené názvom materiálu, číslom šarže a tým, či bol alebo nebol sterilizovaný. Ak je to potrebné, na indikáciu toho, či šarža (alebo časť šarže) prešla sterilizačným procesom, sa môžu použiť ukazovatele, ako je páska v autokláve, ale neposkytujú spoľahlivé potvrdenie, či je šarža skutočne sterilná.

96. (89) Záznamy by sa mali pripraviť pre každý sterilizačný cyklus a musia sa schváliť ako súčasť postupu prepúšťania šarží.

97. (90) Každý cyklus tepelnej sterilizácie by sa mal zaznamenať v časovo-teplotnom diagrame v dostatočne veľkom meradle alebo zaznamenať pomocou iného vhodného zariadenia s potrebnou presnosťou a presnosťou. Umiestnenie teplotných snímačov použitých na monitorovanie a / alebo zaznamenávanie by sa malo určiť počas validácie a podľa potreby by sa malo skontrolovať aj pomocou iného nezávislého teplotného snímača umiestneného na rovnakom mieste.

98. (91) Môžu sa použiť chemické a biologické ukazovatele, ale nemali by nahrádzať fyzikálne merania.

99. (92) Pred začiatkom času sterilizácie by mal byť poskytnutý dostatočný čas na to, aby celá náplň dosiahla požadovanú teplotu. Táto perióda musí byť definovaná pre každý typ náplne, ktorá sa má sterilizovať.

100. (93) Po dokončení vysokoteplotnej fázy cyklu tepelnej sterilizácie by sa mali prijať preventívne opatrenia, aby sa zabránilo kontaminácii sterilizovaného zaťaženia počas chladenia. Akékoľvek chladivo alebo plyn, ktoré prichádzajú do styku s produktom, musia byť sterilizované, pokiaľ nie je vylúčené použitie netesného obalu a nie sú poskytnuté dôkazy.

101. (94) Sterilizácia parou vyžaduje kontrolu teploty a tlaku. Odporúča sa, aby ovládacie prvky boli nezávislé od ovládacích a záznamových zariadení. Ak sa na tento účel používajú automatické riadiace a monitorovacie systémy, mali by sa validovať, aby sa zabezpečilo, že vyhovujú kritickým požiadavkám procesu. Porušenia počas procesu musia byť zaznamenané systémom a pod dohľadom prevádzkovateľa. Počas sterilizačného procesu sa musia údaje nezávislého snímača teploty neustále porovnávať s údajmi v záznamovom diagrame. V prípade sterilizátorov s odtokom na dne komory môže byť potrebné zaznamenať teplotu v tomto bode počas celého sterilizačného cyklu. Ak sterilizačný cyklus obsahuje vákuový stupeň, je potrebné pravidelne kontrolovať tesnosť komory.

102. (95) Položky, ktoré sa majú sterilizovať a ktoré nie sú v uzavretých nádobách, by sa mali zabaliť do materiálu, ktorý umožňuje priechod vzduchu a pary, ale zabraňuje opätovnej kontaminácii týchto predmetov po sterilizácii. Je potrebné zabezpečiť, aby všetky časti náplne boli v kontakte so sterilizačným činidlom pri stanovenej teplote a čase.

103. (96) Malo by sa zabezpečiť, aby sa na sterilizáciu používala para primeranej kvality a aby neobsahovala také množstvo nečistôt, ktoré by mohli spôsobiť kontamináciu produktu alebo zariadenia.

104. (97) Počas sterilizácie suchým teplom by sa mala zabezpečiť cirkulácia vzduchu vo vnútri komory a udržanie nadmerného tlaku, aby sa zabránilo vniknutiu nesterilného vzduchu do nej. Akýkoľvek privádzaný vzduch musí prechádzať cez vysoko účinné filtre (filter HEPA). Ak sterilizácia spočíva v eliminácii pyrogénov, mali by sa v rámci validácie vykonať testy so zámerným použitím endotoxínov.

105. (98) Radiačná sterilizácia sa používa predovšetkým na sterilizáciu materiálov a výrobkov citlivých na teplo. Mnoho liekov a niektoré obalové materiály sú citlivé na ionizujúce žiarenie, preto je táto metóda prípustná iba vtedy, keď sa experimentálne potvrdilo, že na produkt nemá škodlivý účinok. Ultrafialové žiarenie nie je vo všeobecnosti prijateľnou metódou sterilizácie.

106. (99) Počas sterilizačného procesu by sa mala merať absorbovaná dávka ionizujúceho žiarenia. Na tento účel by sa mali použiť dozimetre, ktorých namerané hodnoty nezávisia od použitej dávky radiačnej dávky, ale ktoré poskytujú kvantitatívnu registráciu radiačnej dávky absorbovanej samotným produktom. Dozimetre by mali byť umiestnené medzi zaťažením v dostatočnom počte a dostatočne blízko, aby sa zabezpečilo, že dozimetre sú k dispozícii na všetkých miestach vystavenia. Plastové dozimetre by sa mali používať iba počas doby platnosti ich kalibrácie. Hodnoty dozimetra by sa mali odoberať v krátkom časovom období po expozícii.

107. (100) Biologické ukazovatele sa môžu použiť ako dodatočná kontrola.

108. (101) Postupy validácie by mali zabezpečiť, aby sa zvážili účinky rôznych hustôt balenia sterilizovaných výrobkov.

109. (102) Postupy pri manipulácii s materiálom by mali zabrániť zámene medzi ožiarenými a neožiarenými materiálmi. Každé balenie musí byť označené farebnými indikátormi citlivými na žiarenie, aby sa rozlišovalo medzi ožiarenými a neožiarenými obalmi.

110. (103) Celková absorbovaná dávka žiarenia sa musí zbierať v lehote stanovenej pre sterilizačný proces.

111. (104) Túto metódu možno použiť, iba ak nie je možné použiť inú metódu. Počas validácie procesu sa musí preukázať, že nedochádza k žiadnemu škodlivému účinku na produkt a podmienky a čas stanovené na odplynenie sú také, že množstvo zvyškového plynu a reakčných produktov bude v rámci prijateľných limitov stanovených pre daný druh výrobku alebo materiálu.

112. (105) Je nevyhnutný priamy kontakt medzi plynom a mikroorganizmami. Musia sa prijať preventívne opatrenia, aby sa zabránilo začleneniu mikroorganizmov do materiálu (napr. Kryštály alebo sušený proteín). Druh a množstvo obalových materiálov môže proces významne ovplyvniť.

113. (106) Pred úpravou plynom sa musí zabezpečiť, aby vlhkosť a teplota materiálov spĺňali požiadavky postupu. Čas potrebný na to by mal byť čo najkratší.

114. (107) Každý sterilizačný cyklus by sa mal monitorovať pomocou vhodných biologických ukazovateľov, ktorých požadované množstvo by sa malo rovnomerne rozložiť v celej záťaži. Získané informácie by mali byť súčasťou dokumentácie k skupine hotových výrobkov.

115. (108) Pre každý sterilizačný cyklus by sa mali robiť záznamy s uvedením času na dokončenie cyklu, tlaku, teploty a vlhkosti v komore počas procesu a koncentrácie a celkového množstva použitého plynu. Tlak a teplota by sa mali počas celého cyklu zaznamenávať do grafu. Tieto záznamy by mali byť súčasťou dávkového súboru hotového výrobku.

116. (109) Po sterilizácii by sa malo zaťaženie skladovať za kontrolovaných podmienok pod vetraním, aby sa zabezpečilo, že obsah zvyškového plynu a reakčných produktov sa zníži na stanovený limit. Tento proces musí byť potvrdený.

117. (110) Sterilizačná filtrácia nepostačuje na sterilizáciu, ak je možné výrobky sterilizovať v ich konečnom obale. Výhodným spôsobom je sterilizácia parou. Ak produkt nemožno sterilizovať vo svojom konečnom obale, môžu sa roztoky alebo kvapaliny filtrovať cez sterilný filter s nominálnou veľkosťou pórov 0,22 μm (alebo menej) alebo cez filter s podobnou schopnosťou zadržiavať mikroorganizmy v predsterilizovaných nádobách (obaloch). Tieto filtre môžu odstrániť väčšinu baktérií a plesní, ale nie všetky vírusy alebo mykoplazmy. Preto by sa mala zvážiť možnosť do istej miery doplniť filtračný proces tepelným spracovaním.

118. (111) Vzhľadom na skutočnosť, že v porovnaní s inými sterilizačnými procesmi existuje potenciálne dodatočné riziko pri sterilizačnej filtrácii, odporúča sa prefiltrovať cez ďalší sterilizačný filter, ktorý zadržiava mikroorganizmy bezprostredne pred naplnením. Posledná sterilizačná filtrácia by sa mala vykonať čo najbližšie k miestu plnenia.

119. (112) Mali by sa používať filtre s minimálnym oddelením vlákien.

120. (113) Pred použitím a bezprostredne po ňom by sa mala skontrolovať integrita sterilizačného filtra pomocou metódy, ako je bod vzplanutia, difúzny prietok alebo tlaková skúška. Validácia by mala určiť čas potrebný na filtrovanie roztoku daného objemu a tlakového poklesu cez filter. Mali by sa zaznamenať a preskúmať akékoľvek významné odchýlky od týchto parametrov počas prebiehajúcej výroby. Výsledky týchto kontrol by sa mali zahrnúť do dokumentácie šarže. Integrita kritických plynov a vzduchových filtrov sa musí overiť okamžite po použití. Integrita ostatných filtrov by sa mala potvrdiť vo vhodných intervaloch.

121. (114) Ten istý filter sa nesmie používať dlhšie ako jeden pracovný deň, pokiaľ sa potvrdením validácie nepotvrdí možnosť jeho dlhšieho použitia.

122. (115) Filter by nemal ovplyvňovať produkt tým, že doň zachytí jeho zložky alebo do neho uvoľní akékoľvek látky.

123. (116) Čiastočne zapečatené injekčné liekovky po lyofilizácii by sa mali uchovávať v zóne triedy A, až kým nie sú úplne uzavreté.

124. (117) Nádoby (primárne balenia) musia byť zapečatené pomocou vhodných metód, ktoré prešli validáciou. Pri použití zatavovacej metódy, ako sú sklenené alebo plastové ampulky, podliehajú všetky výrobky 100% kontrole integrity. V iných prípadoch by sa kontrola integrity produktu mala vykonávať stanovenými metódami.

125. (118) Tesniaci systém pre injekčné liekovky naplnené za aseptických podmienok nie je úplne kompletný, kým sa hliníkový uzáver (veko) nenatlačí (nezrolovať) na korkovú liekovku. Z tohto hľadiska sa musí krimpovanie viečka po utesnení zátkou vykonať čo najskôr.

126. (119) Pretože pri lisovaní uzáverov sa môže uvoľniť veľké množstvo mechanických častíc, lisovacie zariadenie musí byť umiestnené oddelene a vybavené systémom na odsávanie vzduchu.

127. (120) Krimpovanie uzáverov na liekovky sa môže vykonať ako súčasť aseptického procesu pomocou sterilizovaných uzáverov alebo v prostredí čistej miestnosti mimo aseptickej oblasti. V druhom prípade by sa liekovky mali chrániť zónou triedy A, až kým neopustia aseptickú zónu, a následne zapečatené liekovky sa musia chrániť čistým vzduchom triedy A, až kým sa na ne nestlačia uzávery.

128. (121) Injekčné liekovky bez korku alebo s korkovým ofsetom sa musia pred nalisovaním uzáveru odstrániť. Ak sa pri krimpovaní uzáverov vyžaduje zásah človeka, mala by sa použiť vhodná technológia, aby sa zabránilo priamemu kontaktu s injekčnými liekovkami a minimalizovala mikrobiálna kontaminácia.

129. (122) Bariéry alebo izolátory, ktoré obmedzujú prístup do pracovnej oblasti, poskytujú požadované podmienky a minimalizujú priamy prístup človeka k lisovacej operácii, môžu byť účinným prostriedkom ochrany.

130. (123) Primárne balenia vákuovo zapečatené (vákuové balenia) by sa mali skontrolovať, aby sa zabezpečilo, že vákuum zostane po vopred stanovenom časovom období.

131. (124) Primárne balenie s výrobkami na parenterálne podanie by sa malo jednotlivo (kus po kúsku) skontrolovať, či neobsahujú cudzie inklúzie alebo iné nezrovnalosti v kvalite. Vizuálna kontrola by sa mala vykonávať pri špecifikovaných úrovniach osvetlenia a na pozadí pracovného poľa. Videnie operátorov vykonávajúcich vizuálne kontroly by sa malo pravidelne kontrolovať (ak majú operátori okuliare, zrak sa kontroluje okuliarmi). Pri vizuálnej kontrole výrobkov sa odporúča organizovať časté prestávky v práci operátorov. Pri použití iných metód riadenia musí byť proces kontroly validovaný, musí sa pravidelne kontrolovať stav zariadenia. Výsledky vizuálnej kontroly by mali byť zdokumentované.

132. (125) Testovanie sterility konečných výrobkov by sa malo považovať iba za posledný krok v sérii kontrolných opatrení na zabezpečenie sterility. Postup testu na sterilitu musí byť validovaný pre každý produkt.

133. (126) V prípadoch, keď sa získa povolenie na uvoľňovanie sterilných výrobkov podľa parametrov (príloha N 17 k týmto pravidlám), je potrebné venovať osobitnú pozornosť validácii a kontrole celého technologického procesu.

134. (127) Odber vzoriek výrobkov, ktoré sa odobrali na testovanie sterility, by mal byť reprezentatívny pre celú šaržu a musí nevyhnutne zahŕňať vzorky odobraté z tých častí šarže, u ktorých sa očakáva najväčšie riziko kontaminácie, najmä:

A) a) v prípade výrobkov plnených za aseptických podmienok vzorky zahŕňajú nádoby (primárne balenia), do ktorých sa plnenie uskutočňovalo na začiatku a na konci sériovej výroby, ako aj po každom významnom zásahu;

b) (b) V prípade tepelne sterilizovaných výrobkov v ich konečných obaloch by sa malo zvážiť odobratie vzorky z najchladnejších častí náplne.

Dodatok N 2
k Organizačným pravidlám
výroby a kontroly kvality
lieky

O SCHVÁLENÍ DOBREJ VÝROBNEJ PRAXE(Registrovaný na Ministerstve spravodlivosti Ruska 10. 9. 2013 č. 29938)

• 
  Poznámka pre správu stránky: nezverejnili sme úplné znenie Objednávky, ak je to potrebné, možno ju ľahko nájsť na webovej stránke ConsultantPlus. Lieky na klinické skúšky sú uvedené iba v dodatku 13.

Dodatok N 13

k riadnym pravidlám

priemyselná prax
LIEKY PRE KLINICKÉ ŠTÚDIE
I. PRINCÍP
1. Lieky na klinické skúšky sa musia vyrábať v súlade s týmitopravidlá a so zreteľom na ustanovenia príslušných regulačných právnych aktov Ruskej federácie v závislosti od štádia vývoja lieku. Pracovné metódy by mali byť flexibilné, aby umožňovali zmeny pri zvyšovaní vedomostí o procese, a mali by byť v súlade s fázou vývoja liekov.

2. V klinických skúškach môžu byť pre zúčastnených pacientov ďalšie riziká v porovnaní s rizikami pre pacientov užívajúcich registrované lieky.

3. Ich použitiePravidiel Cieľom výroby liekov na skúšanie je vylúčenie rizík pre pacientov, ako aj zabezpečenie toho, aby výsledky klinických skúšok neboli ovplyvnené neprimeranou bezpečnosťou, kvalitou alebo účinnosťou lieku v dôsledku jeho nesprávnej výroby.

4. Tieto požiadavky sú rovnako určené na zabezpečenie konzistentnosti medzi jednotlivými šaržami toho istého skúšaného lieku, ktorý sa používa v rovnakých alebo rôznych klinických skúšaniach, ako aj na zdokumentovanie a zdôvodnenie zmien vo vývojovom procese takéhoto lieku.

5. Výroba skúmaných liekov je spojená s ďalšou zložitosťou v porovnaní s výrobou registrovaných liekov z dôvodu nedostatku zavedených postupov, existujúcich rozdielov v schémach klinických skúšok a v dôsledku toho aj odlišných požiadaviek na balenie, potreby randomizácie a kódovania (maskovanie, použitie „slepých“). "metóda", ako aj vysoké riziko krížovej kontaminácie a zmiešania liekov. Okrem toho môžu byť údaje o účinnosti a toxicite liekov neúplné, validácia procesu môže byť neúplná alebo sa môžu použiť registrované lieky, ktoré boli nejakým spôsobom prebalené alebo upravené. Zamestnanci výrobcu musia byť na používanie týchto zariadení vyškoleníPravidiel pre skúšané lieky. Mali by sa nadviazať vzťahy so sponzormi klinických skúšok, ktorí sú zodpovední za organizovanie klinických skúšok vrátane kvality skúmaných liekov. Zvyšujúca sa zložitosť technologických procesov si vyžaduje použitie vysoko účinného farmaceutického systému kvality.

6. V tomto dodatku sa takisto ustanovujú požiadavky na objednávanie, prepravu, prepravu a vrátenie liekov určených na klinické skúšky.
Drogy, ktoré nie sú skúšané
7. Pacientom môžu byť podávané lieky, ktoré nie sú študovanými liekmi, placebom alebo porovnávacími liekmi. Takéto lieky sa môžu používať ako sprievodná terapia alebo na poskytovanie lekárskej starostlivosti na účely prevencie, diagnostiky alebo liečby a / alebo kvôli potrebe poskytovať lekársku starostlivosť pacientom. Takéto liečivá sa tiež môžu používať v súlade s protokolom z klinického skúšania, aby sa stimulovala fyziologická reakcia. Tieto lieky nie sú skúšanými liekmi a môžu byť dodávané sponzorom alebo vyšetrovateľom. Zadávateľ musí zabezpečiť, aby tieto lieky boli v súlade so žiadosťou o schválenie klinického skúšania a boli v kvalite požadovanej na účely skúšky. Pritom musí zohľadniť zdroj liekov, či sú tieto lieky registrované a či boli opätovne zabalené. Do tejto práce sa odporúča zapojiť oprávnenú osobu a zohľadniť jej názor.
Licencie na výrobu a príprava na použitie
8. Licencie sa vzťahujú na úplnú výrobu, ako aj jednotlivé výrobné fázy skúšaných liekov, ako aj rôzne procesy ich separácie, balenia alebo prevodu. Povolenie na výrobu liekov sa nevyžaduje na prípravu na použitie skúšaných liekov v zdravotníckych organizáciách.

9. Na účely týchto ustanovení sa prípravou na použitie rozumie jednoduchý proces, ako napríklad:

- rozpustenie alebo rozptýlenie skúšaného lieku na podanie pacientovi, alebo -

zriedenie alebo zmiešanie skúmaného lieku (liekov) s inou látkou (látkami) použitými ako nosič na účely podania lieku.

10. Zmiešanie niekoľkých zložiek spolu, vrátane aktívnej zložky, za účelom získania skúmaného lieku, nie je prípravkom na použitie.

11. Skúšaný liek musí byť k dispozícii pred prípravou na použitie.

12. Proces prípravy na použitie sa odporúča vykonať bezprostredne pred zavedením.

13. Takýto postup by sa mal uviesť v žiadosti o povolenie na vykonanie klinického skúšania a (alebo) v dokumentácii skúmaného lieku av protokole o klinickom skúšaní alebo v príslušných pokynoch dostupných od lekárskej organizácie.
II. POJMY A DEFINÍCIE
14. Na účely tohto doplnku sa používajú tieto základné pojmy:

dokumentácia pre liek - súbor dokumentov obsahujúcich všetky informácie (alebo odkazy na príslušné dokumenty) potrebné na vypracovanie podrobných pokynov na výrobu, balenie, kontrolu kvality, vydanie šarže a odoslanie skúmaného lieku;

objednávka - úloha pri výrobe, balení a (alebo) dodaní určitého počtu jednotiek skúšaných liekov (liekov);

dovozca skúmaného lieku je osoba oprávnená dovážať skúmaný liek vydaný v súlade s regulačnými právnymi aktmi Ruskej federácie;

výskumný pracovník - jednotlivec, ktorý je zodpovedný za vykonanie klinického skúšania v lekárskej organizácii. Ak výskum uskutočňuje v lekárskej organizácii skupina jednotlivcov, vedúci tímu je vyšetrovateľ (označovaný aj ako hlavný vyšetrovateľ);

skúšaný liek je liek alebo placebo, ktoré sa v klinickom skúšaní skúma alebo používa ako porovnávací liek. Medzi skúšané lieky patria aj už registrované lieky, ak sa spôsob ich použitia alebo výroby (dávková forma alebo obal) líši od registrovaného, \u200b\u200bako aj v prípade ich použitia na indikácie, ktoré ešte neboli schválené, alebo na získanie ďalších informácií o už zaregistrovanej dávkovej forme;

klinický výskum - akýkoľvek výskum uskutočňovaný s účasťou človeka ako subjekt na identifikáciu alebo potvrdenie klinických, farmakologických a (alebo) iných farmakodynamických účinkov skúmaného lieku (liekov) a (alebo) na identifikáciu nepriaznivých reakcií na tento liek ( ich) a (alebo) študovať jeho (ich) absorpciu, distribúciu, metabolizmus a vylučovanie s cieľom posúdiť jeho (ich) bezpečnosť a (alebo) účinnosť;

preprava - balenie na prepravu a prepravu objednaných skúšaných liekov;

porovnávacie liečivo - skúšané liečivo alebo registrované liečivo (na aktívnu kontrolu) alebo placebo používané na porovnanie v klinických štúdiách;

randomizačný kód - zoznam, ktorý vám umožňuje určiť, ktorá terapia, berúc do úvahy randomizáciu, každý pacient dostane;

randomizácia - proces náhodného priradenia pacientov k liečeným alebo kontrolným skupinám, čo minimalizuje subjektivitu;

„slepá“ metóda („maskovanie“) - metóda, pri ktorej aplikácii nie je jedna alebo viac strán zapojených do štúdie informovaných o prebiehajúcom vymenovaní terapeutických liekov. Jednoduchá „slepá“ metóda znamená neznalosť pacienta (-ov) a dvojitá „slepá“ metóda znamená neznalosť terapeutického predpisu (-ov) pacienta (-ov), vyšetrovateľa (-ov), pozorovateľov a v niektorých prípadoch osôb, analýza získaných údajov. V prípade skúšaného lieku „slepý“ znamená zámerne maskovať identitu lieku podľa pokynov zadávateľa. Zverejnenie kódu (odstránenie maskovania) znamená zverejnenie informácií umožňujúcich identifikáciu predtým maskovaného lieku;

sponzor - právnická osoba, ktorá organizuje klinické skúšanie lieku na lekárske účely.
III. KONTROLA KVALITY
15. (1) Systém farmaceutickej kvality vyvinutý a testovaný výrobcom musí spĺňať požiadavky na tietoPravidiel skúšané lieky musia byť zdokumentované a dostupné pre sponzora.

16. (2) Špecifikácie a technologické pokyny pre skúšané lieky sa môžu počas ich vývoja meniť, je však potrebné zabezpečiť ich úplnú kontrolu a sledovateľnosť všetkých zmien.
IV. ZAMESTNANCI
17. (3) Všetci pracovníci zapojení do skúmaných liekov musia absolvovať primeranú odbornú prípravu špecifickú pre daný výrobok.

18. Aj v prípadoch, keď je počet zamestnancov malý, mali by byť pre výrobu každej šarže skúšaných liekov pridelení samostatní pracovníci výroby a kontroly kvality.

19. (4) Oprávnená osoba musí zabezpečiť, aby boli zavedené vhodné systémy, ktoré spĺňajú požiadavky tejto prílohy. Na tento účel musí mať oprávnená osoba primerané školenie v oblasti vývoja liekov a klinického výskumu. Usmernenie pre určenú osobu na hodnotenie liekov na skúšanie je uvedené vodseky 61 - 65 tohto doplnku.
V. ZARIADENIA A VYBAVENIE
20. (5) Pri práci s skúmanými liekmi môžu byť informácie o toxicite, účinnosti a senzibilizujúcich vlastnostiach neúplné, a preto by mal výrobca venovať osobitnú pozornosť minimalizácii rizika krížovej kontaminácie. Návrh zariadenia a vybavenia, testovacie a kontrolné metódy a limity prípustnej koncentrácie zvyškov po vyčistení by mali brať do úvahy povahu špecifikovaných rizík. V prípade potreby by mal výrobca venovať pozornosť organizácii práce vo výrobných cykloch (kampaniach). Pri výbere detergentu sa musí pri klinických skúškach zohľadniť rozpustnosť lieku.
Vi. DOKLADY
Špecifikácie a pokyny
21. (6) Špecifikácie (pre suroviny, primárne obalové materiály, medziprodukty, voľne ložené a hotové výrobky), nariadenia, pokyny na spracovanie a pokyny na balenie by mali byť také úplné, ako to umožňuje súčasná úroveň znalostí o produkte. Počas vývoja lieku musia byť tieto lieky pravidelne hodnotené a aktualizované (ak je to potrebné). Každá nová verzia musí zohľadňovať najnovšie údaje, aktuálne používané technológie, požiadavkyŠtátny liekopis Ruskej federácie a regulačných právnych aktov Ruskej federácie. Nová verzia by mala obsahovať aj odkaz na predchádzajúcu verziu, aby sa zabezpečila sledovateľnosť zmien. Výrobca musí schváliť postup na vykonanie akýchkoľvek zmien, ktoré môžu ovplyvniť kvalitu skúmaného lieku, najmä jeho stabilitu a bioekvivalenciu.

22. (7) Dôvody zmeny by sa mali zdokumentovať. Výrobca by mal analyzovať vplyv vykonaných zmien na kvalitu skúšaného lieku a na prebiehajúce klinické skúšky. Výsledky tejto analýzy by sa mali zdokumentovať.
objednať
23. (8) Objednávka musí obsahovať požiadavku na výrobu a (alebo) balenie určitého počtu jednotiek výrobkov a (alebo) jej odoslanie. Objednávku zasiela výrobca sponzorom alebo osobou konajúcou v jeho mene. Objednávka musí byť vykonaná v papierovej a / alebo elektronickej podobe a musí byť dostatočne jasná, aby nedošlo k zámene. Objednávka musí byť schválená oprávnenou osobou a musí mať prepojenie na dokumentáciu k lieku a protokol o klinickom skúšaní.
Dokumentácia pre liek
24. (9) Dokumentácia o lieku by sa mala priebežne aktualizovať v priebehu vývoja lieku. V takom prípade musí výrobca zabezpečiť vysledovateľnosť predchádzajúcich verzií dokumentácie pre liek.

25. Dokumentácia pre liek musí obsahovať najmä tieto dokumenty (alebo musia obsahovať odkazy na ne):

špecifikácie a analytické postupy pre suroviny a obalové materiály;

špecifikácie a analytické postupy pre medziprodukty, sypké a hotové výrobky;

technologické pokyny;

kontrolné metódy vo výrobnom procese;

schválená kópia štítku;

protokoly klinického skúšania a prípadne náhodné kódy;

zmluvy s výkonnými umelcami uvedenými vodseky 237 - 255 týchto Pravidiel (ak je to potrebné);

údaje o stabilite;

skladovacie a prepravné podmienky.

26. Vyššie uvedený zoznam dokumentov sa môže líšiť v závislosti od lieku a stupňa jeho vývoja. Informácie obsiahnuté v dokumentácii by mali slúžiť ako základ na posúdenie pripravenosti na prijatie a na uvoľnenie konkrétnej šarže oprávnenou osobou, ktorá by mala mať prístup k takýmto informáciám. Ak sa rôzne etapy výrobného procesu uskutočňujú v rôznych oblastiach, za ktoré zodpovedajú rôzne oprávnené osoby, je povolené viesť samostatnú dokumentáciu s obmedzenými informáciami týkajúcimi sa činností v príslušných oblastiach.

Tento text je upravený na paneli správca v časti „Texty“

Uznesenie ministerstva priemyslu a obchodu Ruskej federácie zo 14. júna 2013 N 916

• Uznesenie Ministerstva priemyslu a obchodu Ruskej federácie zo 14. júna 2013 N 916 „O schválení pravidiel organizácie výroby a kontroly kvality liekov“
  Zaregistrovaný na ministerstve spravodlivosti Ruskej federácie 10. septembra 2013 Registrácia N 29938

  V súlade s časťou 1 článku 45 federálneho zákona z 12. apríla 2010 N 61-FZ „O cirkulácii liekov“ (zhromaždené právne predpisy Ruskej federácie, 2010, N 16, článok 1815, N 26, článok 3446) a pododsek 5.2 .18.31 ods. 5 Nariadenia o ministerstve priemyslu a obchodu Ruskej federácie, schváleného vládou Ruskej federácie z 5. júna 2008, N 438 (Zhromaždené právne predpisy Ruskej federácie, 2008, N 42, článok 488; 2009, N 3, článok 378), Č. 6, článok 738, č. 11, článok 1316, č. 25, článok 3065, č. 26, článok 3197, č. 33, článok 4088; 2010, č. 6, článok 649, č. 9, článok 960 , N 26, článok 3350, N 31, článok 4251, N 35, článok 4574, N 45, článok 5854; 2011, N 43, článok 6079, N 46, článok 6523, N 47, článok 6653, 6662; 2012, N 1, článok 192, N 43, článok 5874, 5886; 2013, N 5, článok 392) Objednávam:
  1. Schvaľovať priložené pravidlá organizácie výroby a kontroly kvality liekov.
  2. Vyhradzujem si kontrolu nad vykonaním tohto príkazu.

Pravidlá organizácie výroby a kontroly kvality liekov (schválené nariadením ministerstva priemyslu a obchodu Ruskej federácie zo 14. júna 2013 N 916)

I. Všeobecné ustanovenia

II. Pojmy a definície

III. Základné požiadavky na organizáciu výroby a kontrolu kvality liekov

IV. Základné požiadavky na farmaceutické látky používané ako suroviny

• Úvod (1)
• Manažment kvality (2)
• Zamestnanci (3)
• Budovy a priestory (4)
• Technologické zariadenie (5)
• Dokumentácia a záznamy (6)
• Práca so surovinami (7)
• Technologický proces a kontrola počas výroby (8)
• Balenie a identifikačné označovanie farmaceutických látok a medziproduktov (9)
• Skladovanie a distribúcia (10)
• Laboratórna kontrola (11)
• Potvrdenie platnosti (12)
• Zmeniť ovládanie (13)
• Zamietnutie a opätovné použitie materiálov (14)
• Nároky a spätná väzba (15)
• Zmluvná výroba (vrátane laboratórií) (16)
• Organizácie vykonávajúce prebaľovanie a (alebo) prebaľovanie (17)
• Osobitné usmernenie k farmaceutickým látkam produkovaným bunkovou kultúrou alebo fermentáciou (18)
• Farmaceutické látky pre klinické skúšky (19)
• Pojmy a definície (20)

Dodatky k pravidlám organizácie výroby a kontroly kvality liekov

Dodatok č. 1 Výroba sterilných liekov

• I. Zásada
• II. Všeobecné požiadavky
• III. Klasifikácia čistých miestností a čistých priestorov
• IV. Monitorovanie čistých priestorov a čistých priestorov
• V. Technológia izolácie
• Vi. Technológia vyfukovania a vyfukovania
• Vii. Terminálne sterilizované výrobky
• VIII. Aseptická výroba
• IX. zamestnanci
• X. Priestory
• XI. Výbava / XII. sanitácia
• XIII. Technologický proces
• XIV. sterilizácie
• XV. Tepelná sterilizácia / XVI. Sterilizácia parou
• XVII. Sterilizácia za sucha / XVIII. Radiačná sterilizácia
• XIX. Sterilizácia etylénoxidom
• XX. Filtrácia liekov, ktoré nemožno sterilizovať v konečnom obale
• XXI. Koniec sterilného výrobného procesu
• XXII. Kontrola kvality

Dodatok č. 2 Výroba biologických (vrátane imunobiologických) farmaceutických látok a liekov

• I. Rozsah pôsobnosti
• II. zásada
• III. Všeobecné usmernenie (časť A)
• IV. Osobitné usmernenia pre konkrétne typy výrobkov (časť B)
• V. Pojmy a definície

Príloha č. 3 Výroba rádiofarmák

• I. Zásada
• II. úvod
• III. Zabezpečenie kvality / IV. zamestnanci
• V. Priestory a vybavenie
• Vi. Dokumentácia / VII. výroba
• VIII. Kontrola kvality
• IX. Kontrolné a archívne vzorky / X. Implementácia / XI. Pojmy a definície

Dodatok č. 4 Vlastnosti výroby liekov na veterinárne použitie (s výnimkou imunobiologických liekov na veterinárne použitie)

Dodatok č. 5 Vlastnosti výroby imunobiologických liekov na veterinárne použitie

Príloha č. 6 Výroba lekárskych plynov

• I. Zásada
• II. Výroba plynov ako farmaceutických látok
• III. Výroba medicinálneho plynu
• IV. Pojmy a definície

Dodatok 7 Výroba rastlinných liekov

• I. Zásada
• II. Priestory a vybavenie
• III. dokumentácia
• IV. Kontrola kvality

Príloha č. 8 Odber vzoriek surovín a obalových materiálov

• Text žiadosti

Príloha č. 9 Výroba tekutín, krémov a mastí

• Text žiadosti

Príloha č. 10 Výroba aerosólových liekov s odmeranými dávkami pod tlakom na inhaláciu

• Text žiadosti

Príloha č. 11 Počítačové systémy

• I. Zásada
• II. Všeobecné požiadavky
• III. Fáza projektu
• IV. Prevádzková fáza
• V. Pojmy a definície

Dodatok č. 12 Použitie ionizujúceho žiarenia pri výrobe liekov

• I. úvod
• II. Zodpovednosť / III. dozimetria
• IV. Overenie procesu
• V. Uvedenie jednotky do prevádzky
• Vi. priestory
• Vii. Technologický proces
• VIII. dokumentácia
• IX. Mikrobiologická kontrola

Dodatok č. 13 Lieky na klinické skúšky

• I. Zásada
• II. Pojmy a definície
• III. Manažment kvality / IV. Zamestnanci / V. Priestory a vybavenie
• Vi. dokumentácia
• Vii. výroba
• VIII. Kontrola kvality
• IX. Vydanie povolenia na vydanie série
• X. Doprava / XI. pohľadávky
• XII. Spätná väzba a výnosy / XIII. zničenie

Príloha č. 14 Výroba liekov získaných z krvi alebo plazmy darcu

• I. Termíny a definície
• II. Aplikácie (1)
• III. Zásady (2)
• IV. Manažment kvality (3)
• V. Sledovateľnosť a aktivity po odbere krvi (4)
• Vi. Priestory a vybavenie (5)
• Vii. Výroba (6)
• VIII. Kontrola kvality (7) / IX. Vydanie povolenia na uvoľnenie medziproduktov a hotových výrobkov (8) / X. Uskladnenie vzoriek plazmatických poolov (9) / XI. Likvidácia odpadu (10)

Dodatok č. 15 Kvalifikácia a validácia

• I. Zásada / II. Plánovanie validácie
• III. Dokumentácia / IV. kvalifikácia
• V. Validácia procesu
• Vi. Potvrdenie čistenia / VII. Zmena ovládania
• VIII. Opätovné overenie platnosti / IX. Pojmy a definície

Dodatok č. 16 Potvrdenie zhody série výrobkov oprávnenou osobou na účely jej uvoľnenia

• I. Pôsobnosť / II. zásada
• III. úvod
• IV. Všeobecné požiadavky
• V. Testovanie a uvoľnenie série výrobkov vyrobených v Ruskej federácii
• Vi. Povinnosti oprávnenej osoby
• Vii. Pojmy a definície

Dodatok č. 17 Vydanie podľa parametrov

• I. Princíp / II. Uvoľnenie podľa parametrov / III. Parametrizované uvoľňovanie sterilných výrobkov
• IV. Pojmy a definície

Príloha č. 18 Kontrolné a archívne vzorky

• I. Rozsah pôsobnosti
• II. zásada
• III. Trvanie skladovania / IV. Počet kontrolných a archivovaných vzoriek
• V. Podmienky skladovania / VI. dohody
• Vii. Kontrolné vzorky. Všeobecné ustanovenia
• VIII. Archívne ukážky. Všeobecné ustanovenia

federálna služba pre veterinárny a fytosanitárny dohľad

Táto časť obsahuje aktuálne verzie regulačných právnych aktov (zákony, nariadenia, vyhlášky, rozhodnutia Najvyššieho súdu Ruskej federácie atď.), Ktoré sú predmetom záujmu odborníkov v oblasti veterinárneho lekárstva a fytosanitárnej oblasti.

Ďalšie informácie môžete získať položením otázky v časti „Elektronický príjem“.

Vyhláška Ministerstva priemyslu a obchodu Ruska zo 14. júna 2013 č. 916

„Schválenie pravidiel organizácie výroby a kontroly kvality liekov“

Pravidlá organizácie výroby a kontroly kvality liekov nadobúdajú účinnosť po 10 dňoch odo dňa ich úradného uverejnenia.

Lieky, ministerstvo priemyslu a obchodu, vyhláška č

Výnos Ministerstva priemyslu a obchodu 916 zo dňa 14062013

• Uznesenie Ministerstva priemyslu a obchodu Ruskej federácie zo 14. júna 2013 č.
  Vyhláška Ministerstva priemyslu a obchodu Ruskej federácie zo 14. júna 2013 č. 916 „O schválení pravidiel organizácie výroby a kontroly kvality liekov“
  Zaregistrovaný na ministerstve spravodlivosti Ruskej federácie 10. septembra 2013 registračné číslo 29938

V súlade s časťou 1 článku 45 federálneho zákona z 12. apríla 2010 č. 61-FZ „O cirkulácii liekov“ (Zbieraná legislatíva Ruskej federácie, 2010, č. 16, čl. 1815, č. 26, čl. 3446) a ods. 5.2 .18.31 ods. 5 vyhlášky Ministerstva priemyslu a obchodu Ruskej federácie, schválenej vládou Ruskej federácie z 5. júna 2008 č. 438 (Zbierka zákonov Ruskej federácie, 2008, č. 42, čl. 4825; 2009, č. 3, čl. 378, 6, článok 738, č. 11, článok 1316, 25, článok 3065, č. 26, článok 3197, č. 33, článok 4088; 2010, č. 6, článok 649, č. 9, článok 960 Č. 26, čl. 3350, č. 31, čl. 4251, č. 35, č. 4574, č. 45, č. 5854; 2011, č. 43, č. 6079, č. 46, č. 6523, č. 47, č. 6653, 6662; 2012, č. 1, článok 192, č. 43, článok 5874, 5886; 2013, č. 5, článok 392) Objednávam:
1. Schvaľovať priložené pravidlá organizácie výroby a kontroly kvality liekov.
2. Vyhradzujem si kontrolu nad vykonaním tohto príkazu.

Denis Manturov: Dopyt po ruských zbraniach vo svete neustále rastie

Denis Manturov: Pre väčšinu Rusov je kvalita produktu dôležitejšia ako cena

Softvér, ľudský alebo hardvér? Rozhovor Denisa Manturova po výsledkoch Innoprom-2018

Denis Manturov: Podnikom bude vrátená DPH v prípade vývozu ich výrobkov

O zmenách a doplneních zloženia komisie pre atestáciu vedúcich spolkových štátov federálneho štátu v pôsobnosti Ministerstva priemyslu a obchodu Ruskej federácie, ako aj právomocí zakladateľa a vlastníka majetku vykonáva federálna štátna rozpočtová inštitúcia „National Research Center“ N.Ye. Žukovský “, schválený uznesením Ministerstva priemyslu a obchodu Ruskej federácie z 20. októbra 2016 č. 3729

O zmene vyhlášky Ministerstva priemyslu a obchodu Ruskej federácie z 26. októbra 2016 č. 3806

Legislatívny základ Ruskej federácie

Bezplatná konzultácia

Federálna legislatíva

• Domov
• UZNESENIE Ministerstva priemyslu a obchodu Ruskej federácie zo 14. júna 2013 N 916 „O SCHVÁLENÍ PRAVIDIEL ORGANIZÁCIE VÝROBY A KONTROLY KVALITY DROG“
• V čase zaradenia do databázy nebol dokument zverejnený

DOKUMENTÁCIA A ZÁZNAMY (6)

375. (6.10) Všetky dokumenty týkajúce sa výroby medziproduktov alebo liečiv by sa mali navrhovať, revidovať, schvaľovať a distribuovať v súlade s postupmi schválenými výrobcom. Takéto dokumenty môžu byť vyhotovené v písomnej aj elektronickej podobe.

376. (6.11) Vydávanie, revízie, nahradenie alebo stiahnutie všetkej dokumentácie sa musí kontrolovať so zachovaním informácií o ich predchádzajúcich verziách.

377. (6.12) Výrobca zabezpečí ukladanie všetkých dokumentov (napr. Správ o vývoji, správ o mierke, správ o prevode technológií, správ o validácii procesov, záznamov o školeniach, záznamov o výrobe, kontrolných dokumentov a záznamov o implementácii) s s uvedením času uchovávania takýchto dokumentov.

378. (6.13) Všetky záznamy o výrobe, kontrole a predaji sa musia uchovávať najmenej 1 rok po dátume exspirácie dávky. Záznamy obsahujúce údaje z opakovaných testov liečivej látky by sa mali uchovávať najmenej 3 roky po úplnej implementácii šarže.

379. (6.14) Záznamy sa musia robiť nezmazateľným atramentom na špeciálne určených miestach ihneď po vykonaní operácií; osoba, ktorá urobila záznam, musí byť identifikovaná. Opravy záznamov musia byť podpísané a datované. Takéto opravy by nemali brániť čítaniu zápisu v jeho pôvodnej podobe.

380. (6.15) Počas obdobia uchovávania musia byť originály alebo kópie záznamov ľahko dostupné v mieste výroby, kde sa vykonali práce opísané v týchto záznamoch. Je tiež povolené rýchle vyhľadávanie záznamov z iných úložných priestorov elektronickými alebo inými prostriedkami.

381. (6.16) Špecifikácie, pokyny, postupy a záznamy sa môžu uchovávať buď v origináli, alebo v kópiách, ako sú fotokópie, mikrofilmy, mikrofiše alebo iné formy vernej reprodukcie originálov. Ak sa použili metódy redukcie originálu, napríklad mikrofilmovanie alebo elektronické záznamy, je potrebné mať k dispozícii vhodné čítacie zariadenie, ako aj prostriedky na výrobu tlačených kópií.

382. (6.17) Výrobca vypracuje a zdokumentuje špecifikácie vstupných surovín, medziproduktov (ak je to potrebné), farmaceutických látok a materiálov na označovanie a balenie. Okrem toho sa môžu vyžadovať špecifikácie pre niektoré ďalšie materiály (napr. Pomocné materiály, tesnenia) používané pri výrobe medziproduktov alebo API, ktoré môžu byť z hľadiska kvality kritické. Mali by sa ustanoviť a zdokumentovať akceptačné kritériá kontroly počas výroby.

383. (6.18) Ak sa v dokumentoch používajú elektronické podpisy, musia sa identifikovať a chrániť.

384. (6.20) V záznamoch o použití, čistení, sanitácii a / alebo sterilizácii, ako aj o údržbe hlavného zariadenia by sa mal uvádzať dátum, čas (ak je to potrebné), názov produktu, počet jednotlivých sérií produktov vyrobených na tomto zariadení a osoba, ktorá vykonala čistenie a údržbu.

385. (6.21) Samostatné záznamy o čistení a použití zariadenia sa nevyžadujú, ak je zariadenie osobitne navrhnuté na výrobu jedného mena medziproduktu alebo API a šarže tohto medziproduktu alebo API sa vyrábajú v sledovateľnom poradí. V prípadoch, keď sa používa špeciálne navrhnuté zariadenie, môžu byť záznamy o jeho čistení, údržbe a prevádzke buď súčasťou dokumentácie k šarži alebo samostatným dokumentom.

386. (6.30) Je potrebné viesť záznamy o surovinách, medziproduktoch, obalových materiáloch a materiáloch na označovanie liekov, ktoré obsahujú tieto údaje:

názov výrobcu, identifikácia a množstvo každej zásielky každej šarže surovín, medziproduktov alebo obalových materiálov a materiálov na označovanie FS;

meno dodavateľa; kontrolné číslo (čísla) dodávateľa (ak sú známe) alebo iné identifikačné číslo; číslo pridelené pri prijatí a dátum prijatia;

výsledky všetkých vykonaných skúšok alebo inšpekcií a závery z nich vyvodené;

záznamy, ktoré sledujú použitie materiálov;

dokumentácia o posudzovaní a overovaní obalových materiálov a materiálov na označovanie FS z hľadiska dodržiavania stanovených špecifikácií;

konečné rozhodnutie týkajúce sa zamietnutých surovín, medziproduktov alebo obalov a materiálov na označovanie.

387. (6.31) Výrobca by si mal ponechať schválené vzorky štítkov na porovnanie s vydanými štítkami.

388. (6.40) Na zabezpečenie jednotnosti medzi jednotlivými šaržami musí výrobca vypracovať priemyselné predpisy pre každý typ farmaceutického zloženia, ktoré schvaľuje vedúci výrobcu a ktoré sú nezávisle overené a podpísané osobou z oddelenia kvality s dátumom. Na základe priemyselných predpisov sú vypracované technologické pokyny pre každú etapu technologického procesu a (alebo) pre každý typ medziproduktu, ktoré sú podpísané jednou osobou s dátumom, ako aj nezávisle overené, podpísané osobou z oddelenia kvality s dátumom. Priemyselné predpisy obsahujú zoznam použitých materiálov s uvedením množstva každého z nich, údaje o použitom zariadení, opis technologického procesu a kontrolné metódy vo všetkých fázach výroby FS. Všeobecné požiadavky na štruktúru a ďalšie požiadavky na obsah priemyselných predpisov sú stanovené príslušnými regulačnými právnymi aktmi Ruskej federácie.

389. (6.41) Technologické pokyny by mali obsahovať:

názov medziproduktov alebo FS a etapa technologického procesu, ako aj prípadne zodpovedajúci kód dokumentu;

kompletný zoznam východiskových surovín a medziproduktov s názvami alebo kódmi dostatočne špecifickými na to, aby bolo možné určiť identifikáciu a akékoľvek osobitné kvalitatívne charakteristiky;

presný údaj o množstve alebo pomere každého názvu použitej suroviny alebo medziproduktu s uvedením merných jednotiek. Ak toto množstvo nie je stanovené, mal by sa poskytnúť výpočet pre každú veľkosť dávky alebo režim spracovania. V odôvodnených prípadoch by sa mali uviesť aj odchýlky od uvedených množstiev;

miesto vykonávania technologického procesu a hlavné technologické zariadenie, ktoré sa v tomto prípade používa;

podrobné technologické kroky vrátane:

sled, ktorý sa má dodržať;

použité rozsahy parametrov procesu;

pokyny na odber vzoriek a kontrolu počas výroby, v prípade potreby s uvedením kritérií prijatia;

termíny na dokončenie jednotlivých etáp technologického procesu a (alebo) celého procesu ako celku, ak je to potrebné;

očakávané rozsahy výťažkov produktu vo vhodných fázach procesu alebo v konkrétnych časoch;

osobitné pokyny a bezpečnostné opatrenia, ktoré sa majú dodržať, alebo príslušné krížové odkazy na ne, ak je to potrebné;

pokyny na skladovanie medziproduktov alebo farmaceutických výrobkov na zabezpečenie ich vhodnosti na použitie, vrátane obalového a označovacieho materiálu a osobitných podmienok skladovania, prípadne s uvedením dátumov.

390. (6.50) Pre každú medziprodukt a DS by sa mala pripraviť dokumentácia šarže, ktorá obsahuje úplné informácie o výrobe a kontrole kvality každej šarže. Vydaný formulár na zaznamenávanie výroby musí byť v súlade s technologickými pokynmi a musí byť aktuálnou verziou. Ak je formulár na vyhotovenie záznamu o výrobe dávky vypracovaný na základe samostatnej časti technologického pokynu, potom musí takýto dokument obsahovať odkaz na použitý aktuálny technologický pokyn.

391. (6.51) Formuláre záznamov musia byť očíslované konkrétnou šaržou alebo identifikačným číslom a pri vydaní podpísané a datované. V nepretržitej výrobe môže produktový kód, ako aj dátum a čas vydania slúžiť ako jedinečný identifikátor, kým sa nepriradí konečné číslo šarže.

392. (6.52) Dokumentácia o šarži (záznamy o výrobe a kontrole kvality) výrobkov po dokončení každej dôležitej technologickej fázy by mala obsahovať tieto informácie:

dátum a prípadne čas;

hlavné použité zariadenie (napr. reaktory, sušičky, mlyny);

konkrétna identifikácia každej šarže vrátane hmotnosti, merných jednotiek, čísel šarží surovín, medziproduktov alebo akýchkoľvek materiálov, ktoré boli počas výroby opätovne spracované;

zaznamenané skutočné výsledky kritických parametrov procesu;

údaje o každom vykonanom odbere vzoriek;

podpisy osôb, ktoré vykonali každú kritickú etapu počas práce, ako aj vykonali priamy dohľad alebo overenie;

výsledky skúšok počas výroby a laboratórne skúšky;

skutočný výstup vo vhodných etapách alebo v konkrétnom čase;

popis balenia a označenia medziproduktov alebo farmaceutík;

vzorka nálepky pre liekovú látku alebo medziprodukt, ak sa vyrába na predaj;

akákoľvek zistená odchýlka, jej hodnotenie, informácie o vyšetrovaní (ak je to potrebné) alebo odkaz na takéto vyšetrovanie, ak sa príslušné dokumenty uchovávajú osobitne;

výsledky kontroly pri vydávaní povolenia na prepustenie.

393. (6.53) Výrobca by mal ustanoviť a schváliť postupy, ktoré sa majú dodržiavať pri vyšetrovaní kritických odchýlok, alebo ak šarže medziproduktov alebo liečiv nespĺňajú ich špecifikácie. Takéto prešetrovanie by sa malo rozšíriť na ďalšie šarže, s ktorými by mohla súvisieť daná nezhoda alebo odchýlka.

394. (6.60) Doklady o laboratórnej kontrole by mali obsahovať úplné informácie o údajoch získaných počas všetkých vykonaných testov na potvrdenie súladu so stanovenými špecifikáciami a všeobecnou monografiou, monografiou, regulačným dokumentom alebo normatívnym dokumentom vrátane výskumu a kvantitatívnych stanovení, a to:

opis vzoriek získaných na skúšku vrátane názvu východiskovej suroviny, miesta odberu, čísla šarže alebo iného charakteristického kódu, dátumu odobratia vzorky a prípadne množstva vzorky predloženej na testovanie a dátumu jej prijatia;

opis každej použitej testovacej metódy alebo odkaz na takúto metódu;

údaj o hmotnosti vzorky alebo iných jednotkách merania pre vzorku použitú na každú skúšku v súlade s opísanou metódou; údaje o príprave a testovaní štandardných vzoriek, reagencií a štandardných roztokov alebo príslušné krížové odkazy;

kompletné záznamy o všetkých prvotných údajoch získaných počas každej skúšky, okrem grafov, tabuliek a spektier získaných laboratórnymi prístrojmi, riadne identifikovaných pre konkrétnu testovanú látku a dávku;

záznam o všetkých výpočtoch vykonaných v súvislosti s testom vrátane merných jednotiek, prevodných faktorov a koeficientov ekvivalencie;

vyhlásenie o výsledkoch skúšky a ich súlade so stanovenými akceptačnými kritériami;

podpis osoby, ktorá vykonala každú skúšku, a dátum (y) ich správania;

dátum a podpis osoby osvedčujúcej, že originály záznamov boli skontrolované z hľadiska presnosti, úplnosti a súladu.

395. (6.61) Mali by sa uchovávať aj úplné záznamy s uvedením:

akékoľvek zmeny zavedených analytických postupov;

periodická kalibrácia laboratórnych zariadení, prístrojov, meracích prístrojov a záznamových zariadení;

všetky testy stability FS;

skúmanie odchýlok od špecifikácií.

396. (6.70) Mali by sa vyvinúť postupy na preskúmanie a schválenie záznamov o výrobe šarží a laboratórnych kontrolných záznamoch vrátane balenia a označovania s cieľom zistiť zhodu medziproduktu alebo liečiva so špecifikovanými špecifikáciami pred uvoľnením alebo distribúciou šarže.

397. (6.71) Záznamy o výrobe šarže a laboratórnej kontrole kritických krokov procesu podliehajú overeniu a potvrdeniu jednotky (-ami) kvality pred uvoľnením alebo predajom každej šarže FS. Záznamy o výrobe a laboratórnych kontrolách pre nekritické kroky procesu môžu byť skontrolované kvalifikovaným personálom z výrobnej jednotky alebo iných jednotiek v súlade s postupmi schválenými jednotkou (-ami) kvality.

398. (6.72) Všetky odchýlky, správy o vyšetrovaní a odchýlky výsledkov od špecifikácií by sa mali vyhodnotiť počas procesu preskúmania dokumentácie k šarži pred uvoľnením šarže.

399. (6.73) Divízia (divízie) kvality môžu (môžu) delegovať na divíziu výroby zodpovednosť a oprávnenie týkajúce sa povoľovania použitia medziproduktov, pokiaľ sa nemá produkt dodávať mimo kontroly výrobcu.

Prijaté: 14. júna 2013 (N 916 zo 14. júna 2013)

Reprodukcia materiálov je povolená iba s výhradou obmedzení stanovených držiteľom autorských práv, s uvedením autora použitých materiálov a odkazom na „farmaceutický bulletin“ ako zdroja pôžičky s povinným odkazom na stránku www.pharmvestnik.ru.

Obmedzenia a zákazy reprodukcie materiálov webových stránok:

1. Materiály uverejnené na webovej stránke www.pharmvestnik.ru (ďalej len „stránka“), v súvislosti s ktorými držiteľ autorských práv stanovil obmedzenia týkajúce sa bezplatnej reprodukcie:

• prístup na ktorý sa poskytuje na Stránke iba predplatiteľom;
• akékoľvek materiály uverejnené v tlačenej verzii novín a označené „Publikované v novinách“;
• všetky materiály na Stránke reprodukované iným spôsobom ako distribúcia na internete.

Použitie materiálov, v súvislosti s ktorými sú tieto obmedzenia zavedené, si vyžaduje písomný súhlas držiteľa autorských práv - Bionica Media LLC.

1. rozmnožovanie materiálov od iných nositeľov práv (používateľ musí vyriešiť problémy zákonného šírenia takýchto nosičov bez účasti spoločnosti Bionica Media LLC);
2. použitie výňatkov z materiálov, v ktorých sa kontext mení, výťažky získajú nejednoznačný charakter alebo nesúvislý odtieň, ako aj akékoľvek spracovanie materiálu;
3. komerčné použitie materiálov, t.j. použitie určitého materiálu vybraného na Stránke (jeho fragmentu) za účelom komercializácie práva na prístup k takémuto materiálu alebo udelenia práv naň tretím stranám.

Vyhláška Ministerstva priemyslu a obchodu Ruska F N 916 zo 14. júna 2013

Dátum prijatia dokumentu: 14. júna 2013

Požiadavka: N 916 zo 14. júna 2013

Uznesenie Ministerstva priemyslu a obchodu Ruska F N 916 zo 14. júna 2013 „o schválení pravidiel organizácie výroby a kontroly kvality liekov“.

4. Uznesenie Ministerstva spravodlivosti Ruskej federácie zo 16. júna 2017 č. 108 „O zmenách a doplneniach formulárov registrov na účely registrácie notárskych zápisov, notárskych osvedčení, osvedčení o osvedčeniach o transakciách a osvedčených dokumentoch ao postupe pri formalizovaní tlačív [...]
5. Nariadenie č. 477n zo dňa 05/04/2012 o schválení zoznamu podmienok, za ktorých sa poskytuje prvá pomoc, a zoznamu opatrení na poskytovanie prvej pomoci, zaregistrovaných na Ministerstve spravodlivosti Ruskej federácie 16. mája 2012 Registračné číslo 24183 V súlade s článkom 31 [...]
6. Pokuty za porušenie pravidiel premávky v Arménsku V júni tohto roku predstavila opozícia v Arménsku svoje požiadavky v 12 bodoch orgánom, ktoré sa týkajú najmä zlepšovania sociálnych podmienok občanov. Spomedzi nich bola potrebná osobitná položka na revíziu existujúcich [...]
7. Uznesenie Ministerstva vnútra Ruskej federácie z 27. apríla 2012 N 373 „O schválení Správneho poriadku Ministerstva vnútra Ruskej federácie o poskytovaní verejných služieb na vydanie povolenia pre občana Ruskej federácie na ukladanie a prepravu [...]
8. Certifikácia pracovísk Otázka: Dobrý deň. Vo februári 2013 bola certifikácia pracoviska zrušená pre spoločnosti, ktoré majú iba kancelárie. Mám protichodné informácie: niektorí právnici mi hovoria, že certifikácia pracovísk by sa mala vykonávať [...]
9. Vyhláška vlády Ruskej federácie zo 16. augusta 2013 N 712 „O postupe certifikácie odpadov tried nebezpečnosti I - IV“ Vyhláška vlády Ruskej federácie zo 16. augusta 2013 N 712 „O postupe certifikácie odpadov tried nebezpečnosti I - IV“ О [...]
10. Bogorodsky-shchelkovo.rf Fórum obyvateľov mikroregiónu "Bogorodsky", Shchelkovo Vrátenie daní pri kúpe domu Choď na stránku: Post Matvey »27.03.2015, 10:26 Re: Vrátenie daní pri kúpe domu Príspevok svv777» 12. mája 2015, 21: 32 R2D2 [...]