Az Orosz Föderáció jogalkotási bázisa. Az Orosz Föderáció Ipari és Kereskedelmi Minisztériumának 916-os törvényének hatályba lépése

nem lépett hatályba Kiadás 14.06.2013

Az Orosz Föderáció Ipari és Kereskedelmi Minisztériumának 2013. június 14-i végzése N 916 "A GYÓGYSZEREK GYÁRTÁSÁNAK SZERVEZÉSÉRE ÉS A MINŐSÉG ELLENŐRZÉSÉRE VONATKOZÓ SZABÁLYOK JÓVÁHAGYÁSÁRÓL"

1. Függelék: STERIL GYÓGYSZEREK GYÁRTÁSA

I. ALAPELV

(1) A steril gyógyszerkészítmények előállítására különleges követelmények vonatkoznak a mikroorganizmusokkal, részecskékkel és pirogénekkel történő szennyeződés kockázatának minimalizálása érdekében. Ezek a rendelkezések a gyártók képzettségétől, képzettségétől és a munkához való hozzáállástól függenek. A steril termékek gyártásának minőségének biztosítása érdekében gondosan megtervezett és validált gyártási módszereket és eljárásokat kell követni. A késztermékek gyártásának utolsó szakasza vagy ellenőrzése nem az egyetlen eszköz a sterilitás vagy a termékminőség egyéb mutatóinak biztosítására.

2. A mikroorganizmusok és részecskék levegőjének, felületeinek és egyéb megfigyelési tárgyainak tisztaságának meghatározására vonatkozó részletes módszereket az Orosz Föderáció szabályozási jogi aktusai határozzák meg.

3. (1) Steril termékeket tiszta területeken kell előállítani, ahol a személyzethez és / vagy berendezésekhez, az alapanyagokhoz és a csomagolóanyagokhoz légzáron keresztül kell hozzáférni. A tiszta helyiségeket (zónákat) a megfelelő tisztasági szintnek megfelelő tisztasági szinten kell tartani, és olyan levegővel kell ellátni, amely megfelelő hatékonyságú szűrőkön átjutott.

4. (2) A tiszta terület (helyiség) belsejében különálló helyiségekben (helyiségekben) különféle műveleteket kell végrehajtani az alkatrészek előkészítéséhez, a termékek előkészítéséhez és feltöltéséhez. A technológiai műveletek két kategóriába sorolhatók: az első, amikor a terméket végső sterilizálásnak vetik alá (az elsődleges csomagolásban), és a második, amikor a műveleteket több vagy az összes szakaszban aszeptikus körülmények között hajtják végre.

5. (3) A steril termékek előállításához szükséges tiszta területeket (helyiségeket) a munkakörnyezet előírt jellemzői szerint osztályozzák. Minden egyes gyártási lépés megköveteli a termelési környezet bizonyos szintű tisztaságát működési állapotban annak érdekében, hogy minimalizálják a termék vagy a feldolgozott nyersanyagok és anyagok részecskék vagy mikrobiális szennyeződésének kockázatát.

6. Annak érdekében, hogy a "futó" állapotban megfeleljenek a követelményeknek, a tiszta területeket (helyiségeket) úgy kell kialakítani, hogy jól felszerelt levegő tisztaságát biztosítsák "felszerelt" állapotban.

7. "Felszerelt" állapot - az az állapot, amelyben a tisztatér kiépül és működik, a technológiai berendezések teljesen felszereltek, de a személyzet nincs jelen.

8. A "kizsákmányolt" állapot olyan állapot, amelyben a tisztatér és a technológiai berendezések a kívánt üzemmódban, adott számú dolgozó személyzettel működnek.

9. A „felszerelt” és a „működtetett” feltételeket minden tisztatérben vagy tisztatéri komplexumban meg kell határozni.

10. A steril gyógyszerek gyártása során a tiszta területeket (helyiségeket) négy osztályba sorolják:

A osztály - helyi műveletek, amelyek nagy kockázatot jelentenek a termék minőségére nézve, különös tekintettel a töltésre, lezárásra, az ampullák és ampullák nyitott területeire, valamint a berendezés egyes részeinek aszeptikus körülmények között történő csatlakoztatására. Jellemzően ilyen körülményeket a lamináris levegő áramlása biztosít a munkahelyen. A lamináris légáramlási rendszereknek 0,36–0,54 m / s (standard érték) tartományban egyenletes légsebességet kell biztosítaniuk egy nyitott, tiszta területen elhelyezkedő munkafelületen. A laminaritás fenntartását bizonyítani és validálni kell. Zárt leválasztókban és kesztyűtartókban megengedett egyirányú légáramlás alkalmazása alacsonyabb sebességnél;

B. osztály - az A osztályú területet közvetlenül körülvevő terület aszeptikus előkészítés és feltöltés céljából;

a C és D osztály tiszta terület a steril termékek gyártásának kevésbé kritikus lépéseinek elvégzéséhez.

11. (4) A tisztatéreket és a tiszta területeket besorolják<*>... A tisztasági osztály megerősítését egyértelműen meg kell különböztetni a gyártási környezet ellenőrzésétől a folyamat során. Az aeroszol részecskék maximális megengedett koncentrációja osztályonként az N 1. táblázatban található.

N 1. táblázat

12. (5) Az A. osztályú zónákba történő besorolás céljából a minimális levegőminta-térfogatnak legalább 1 m3-nek kell lennie minden mintavételi ponton. Az A osztály megfelel az ISO 4,8-nak az 5,0 μm-es légrészecske-határérték tekintetében.

A B. aeroszol osztály (felszerelt) megfelel az ISO 5-nek mindkét meghatározott részecskeméretnél.

A C osztály (felszerelve és üzemben) az aeroszol részecskék mennyiségét tekintve megfelel az ISO 7-nek, illetve az ISO 8-nak.

A D osztály (felszerelt) megfelel az ISO 8 szabványnak az aeroszol részecskék tekintetében.

A tisztasági osztály megerősítésére a módszert alkalmazzák<*>, amely mind a mintavételhez szükséges minimális pontszámot, mind a minta térfogatát szabályozza, figyelembe véve ezen osztály korlátait a megadott méretű legnagyobb részecskék számára, valamint a kapott adatok értékelésének módszerét.

<*> Referenciaként: GOST R ISO 14644-1 (EN ISO 14644-1).

(6) Az osztály megerősítéséhez kézi rövid csöves részecskeszámlálókat kell használni, mivel a hosszú csöves távmintavételi rendszerekben az 5,0 μm-es részecskék viszonylag magas lerakódási sebessége miatt. Egyirányú légáramlási rendszereknél izokinetikus mintavételi tippeket kell használni.

14. (7) Az osztály megerõsítése üzemi állapotban megengedett mûködés közben vagy a mûveletek szimulálásakor, vagy tápanyag közeggel való feltöltésekor, amint azt egy olyan helyzet modellezése megköveteli, amelyben a technológiai folyamat legnagyobb megengedett paramétereit a legkedvezőtlenebb tényezõk és körülmények között szimulálják (a továbbiakban: - legrosszabb esetben)<*>.

<*> Referenciaként: A meghatározott tisztasági osztálynak való folyamatos megfelelés igazolására vonatkozó tesztelési utasításokat a GOST R ISO 14644-2 (EN ISO 14644-2) tartalmazza.

15. (8) A tisztatéri helyiségek és a tiszta területek működésének folyamatos ellenőrzését el kell végezni. A rutinellenőrzés mintavételi pontjait a kockázatelemzés és a tisztatéri és / vagy tiszta területek besorolásával kapott eredmények alapján választják ki.

(9) Az A. osztályú területek esetében a részecske-megfigyelést folyamatosan kell végezni a kritikus folyamat során, beleértve a berendezések összeszerelését is. Kivételt képeznek, ha ez indokolt, olyan szennyező anyagokkal járó folyamatok, amelyek károsíthatják a részecskeszámlálót, vagy veszélyt jelenthetnek, különös tekintettel az élő szervezetekre vagy radiológiai veszélyekre. Ilyen esetekben a kockázat felmerüléséig a berendezés normál üzembe helyezési műveletei alatt kell figyelni. A műveletek szimulálása közben monitorozásra is szükség van. Az A. osztályú zónákban a megfigyelést olyan gyakorisággal és olyan mennyiségű mintával kell elvégezni, hogy minden beavatkozást, baleseti eseményt és a rendszer esetleges károsodását rögzíteni lehessen, és ha a figyelmeztető határérték túllépésre kerül, riasztást kell indítani. A feltöltés során nem mindig lehet alacsony 5,0 μm-es részecskéket kimutatni közvetlenül a töltési helyen, mivel magából a termékből részecskék vagy cseppek képződnek.

17. (10) Javasoljuk, hogy ugyanazt a rendszert használják a B osztályú területekre, bár a mintavételi gyakoriság alacsonyabb lehet. A részecske-megfigyelő rendszer fontosságát a szomszédos A. és B. osztályú zónák közötti elválasztási hatékonyságnak kell meghatároznia. A B. osztályú zónákban a monitorozást gyakorisággal és megfelelő mintatérfogattal kell elvégezni, hogy a szennyezettségi szint változását és a rendszer teljesítményének romlását fel lehessen jegyezni, és ha a riasztási szint túllépése vészhelyzeti intézkedéseket hozhat.

18. (11) Az aeroszolrészecske-megfigyelő rendszerek állhatnak független részecskeszámlálókból, szekvenciális mintavételi pontok rendszeréből, amelyek csövekkel vannak összekötve egyetlen részecskeszámlálóval, vagy a kettő kombinációjából. Az ellenőrzési rendszerek kiválasztásakor figyelembe kell venni a részecskeméret követelményeit. Távoli mintavételi rendszerek használata során figyelembe kell venni a cső hosszát és a cső hajlítási sugarait, hogy a részecskék leülepedjenek a csövekben. A monitoring rendszer kiválasztásakor figyelembe kell venni a technológiai folyamat során felhasznált anyagok, például élő mikroorganizmusok vagy radioaktív gyógyszerek jelenlétében rejlő kockázatokat is.

19. (12) Automatizált rutinfigyelő rendszer használata esetén a minták mennyisége általában az alkalmazott rendszer mintavételi arányától függ. A rutinellenőrzéshez használt mintamennyiségek eltérhetnek a tisztatéri és a tiszta terület minősítéséhez használt mintamennyiségektől.

20. (13) Az A és B osztályú zónákban az 5,0 μm-es részecskék koncentrációjának figyelemmel kísérése különösen fontos, mivel fontos diagnosztikai eszköz a meg nem felelés korai felismeréséhez. Előfordul, hogy az 5,0 μm-es részecskeszám pontatlan lehet az elektronikus zaj, a kóbor fény, az egybeesés és egyéb tényezők miatt. Ha azonban a számláló következetesen és szisztematikusan regisztrál kis mennyiségű részecskét, akkor ez a szennyezés lehetőségét jelzi, amely vizsgálatot igényel. Ilyen esetek előre jelezhetik a szellőztető és légkondicionáló rendszer, a töltőberendezés meghibásodását, vagy a berendezések beállításának vagy működtetésének során a szabályok megsértésére utalhatnak.

21. (14) A táblázatban bemutatott illesztett állapot megengedett részecskeszámát rövid, 15–20 perces tisztítási időszak után (irányérték) kell elérni, személyzet hiányában a munka befejezése után.

(15) A C és D osztályú területek üzem közbeni ellenőrzését a minőségi kockázatkezelés alapelveinek megfelelően kell elvégezni. A riasztási szint és a cselekvési szint követelményei a végrehajtandó művelet jellegétől függenek, de mindenképpen el kell érni az ajánlott "tisztítási időszakot".

(16) Egyéb mutatók, például a hőmérséklet és a relatív páratartalom, a terméktől és az elvégzett műveletek jellegétől függenek. Ezek a paraméterek nem befolyásolhatják a megállapított tisztasági követelményeket.

24. (17) A különböző tisztasági osztályú területeken elvégzendő műveletekre példákat ad a 2. táblázat, valamint e függelék 35–42.

N 2. táblázat

25. (18) Az aszeptikus folyamatok végrehajtása során állandóan mikrobiológiai megfigyelést kell végezni a légmintavétel üledékképzési és leszívási módszereinek felhasználásával, a felületekről mintavételezéssel és érintkező lemezek használatával. Az üzem közben használt mintavételi módszerek nem veszélyeztethetik a terület védelmét. A nyomon követés eredményeit figyelembe kell venni a késztermék kiadására vonatkozó tételdokumentáció felülvizsgálata során. A felszíni és személyi felügyeletet a kritikus műveletek után kell elvégezni. További mikrobiológiai megfigyelést is el kell végezni a folyamaton kívül, különösen a rendszer validálása, tisztítása és fertőtlenítése után.

N 3. táblázat

(20) A részecskék és a mikroorganizmusok megfigyelésének eredményei alapján megfelelő határértékeket kell meghatározni: riasztási szint és cselekvési szint. Az üzemeltetési eljárásoknak le kell írniuk a határértékek túllépése esetén meghozandó korrekciós intézkedéseket.

(21) Az izolációs technológia alkalmazása minimalizálja az emberi beavatkozást a termelési területeken, ennek eredményeként jelentősen csökken az aszeptikus termékek mikrobiális szennyeződésének kockázata a termelési környezetből. Sokféle szigetelő és átviteli eszköz létezik. A szigetelőt és tartozékait úgy kell megtervezni, hogy az adott területen biztosítsák a szükséges levegőminőséget. A különböző anyagokból készült szigetelők többé-kevésbé érzékenyek a szigetelés károsodására és szivárgására. Az átviteli eszközök az egy- vagy kétajtós kiviteltől a teljesen lezárt rendszerekig terjednek, amelyek sterilizáló eszközöket is tartalmaznak.

(22) Az anyagok elszállítása az izolátorba és onnan az egyik legnagyobb lehetséges szennyezőforrás. Az izolátor belseje általában korlátozott terület azoknak a műveleteknek, amelyek nagy kockázatot jelentenek a termék minőségére nézve. Ugyanakkor feltételezzük, hogy az ilyen eszközök munkaterületén nem lehet lamináris levegő áramlás.

30. (23) A szigetelőt körülvevő környezet levegőjének tisztaságára vonatkozó követelmények a szigetelő kialakításától és céljától függenek. Ennek a tápközegnek a tisztaságát ellenőrizni kell, és aszeptikus termeléshez legalább a D tisztasági osztálynak kell megfelelnie.

31. (24) A szigetelőket csak megfelelő érvényesítés után szabad üzembe helyezni. Az érvényesítés során figyelembe kell venni az izolációs technológia minden kritikus tényezőjét, különös tekintettel a levegő minőségére az izolátoron belül és kívül, az izolátor fertőtlenítési eljárására, az átviteli folyamatokra és az izolátor integritására.

(25) Folyamatos ellenőrzést kell végezni, beleértve a szigetelő és a kesztyűhüvely-egységek tömítettségének gyakori vizsgálatát.

33. (26) A "fúvó - feltöltő - lezáró" eszköz egy különleges kialakítású eszköz, ahol egy folyamatos technológiai ciklus alatt egy automatikus komplexumban hőre lágyuló granulátumokból csomagokat készítenek, amelyeket a termékkel megtöltenek és lezárnak. Az aszeptikus gyártás során alkalmazott, hatékony légáramlást biztosító A osztályú zónával ellátott ütközésvédő tömítő eszköz legalább a C osztályú zónába felszerelhető, feltéve, hogy az A és / vagy B. A felszerelt környezetben a munkakörnyezetnek meg kell felelnie a részecskékre és a mikroorganizmusokra vonatkozóan megállapított szabványoknak, és a működési állapotban - csak a mikroorganizmusoknak. A végső módon sterilizált termékek gyártásához használt ütésálló tömítő eszközt legalább a D osztályú zónába kell beépíteni.

(27) Figyelembe véve e technológia sajátosságait, különös figyelmet kell fordítani a következőkre:

berendezés tervezése és minősítése;

a tiszta a helyben és a helyben történő sterilizálás folyamatainak validálása és megismételhetősége;

A tisztatéri helyiség, amely az ott található berendezések gyártási környezete;

az üzemeltetők és ruházatuk képzése;

Műveletek a berendezés kritikus területén, beleértve a csatlakozásokat és az összeállításokat aszeptikus körülmények között a töltés előtt.

35. (28) Az elsődleges csomagolóeszközök és egyéb anyagok előkészítését és a legtöbb termék gyártását legalább D. osztályú gyártási környezetben kell végrehajtani annak biztosítása érdekében, hogy a részecskék és a mikrobák szennyeződésének kockázata elég alacsony legyen a szűréshez és a sterilizáláshoz. Ha a mikrobiális szennyeződés magas vagy különleges kockázatot jelent a termékre (különösen, ha a termék jó táptalaj a mikroorganizmusok szaporodásához, vagy ha a sterilizálást hosszú idő előzi meg, vagy ha a technológiai folyamatot többnyire nyitott tartályokban hajtják végre), akkor az előkészítést az adott osztály termelési környezetében kell végrehajtani. C.

36. (29) A végső módon sterilizált termékekkel való feltöltést legalább C osztályú gyártási környezetben kell végrehajtani.

37. (30) Ha fokozott a termék szennyeződésének kockázata a termelési környezetből, különösen, ha a töltési műveletek lassúak vagy a csomagok széles nyakúak, vagy a lezárás előtt néhány másodpercnél hosszabb ideig nyitva kell tartani, akkor a töltést az A osztályú, környezettel rendelkező területen kell végrehajtani. A kenőcsök, krémek, szuszpenziók és emulziók előkészítését és csomagolását a végső sterilizálás előtt általában C osztályú gyártási környezetben kell végrehajtani.

38. (31) Az elsődleges csomagolóeszközök és egyéb anyagok mosás után történő kezelését legalább D. osztályú munkakörnyezetben kell végrehajtani. A steril nyersanyagok és alkatrészek feldolgozását a munkaterületen kell végrehajtani, kivéve, ha a jövőben sterilizálást vagy sterilizáló szűrést terveznek. A osztály B osztályú munkakörnyezettel.

39. (32) A technológiai folyamat során sterilizáló szűrésnek kitett oldatok előkészítését C. osztályú gyártási környezetben kell elvégezni. Ha a sterilizáló szűrést nem hajtják végre, akkor az anyagok előkészítését és a termékek előállítását A. osztályú, B osztályú gyártási környezettel rendelkező munkaterületen kell elvégezni.

40. (33) Az aszeptikus körülmények között elkészített termékek kezelését és feltöltését A osztályú, B osztályú munkakörnyezetű munkaterületen kell végrehajtani.

41. (34) A nem teljesen lezárt, például liofilizált termékekkel ellátott elsődleges csomagolások átadását (szállítását) a lezárási folyamat befejezése előtt vagy A. osztályú zónában, B. osztályú termelési környezetben kell elhelyezni, vagy lezárt szállítótartályokban, B. osztályú gyártási környezetben. ...

42. (35) A steril kenőcsök, krémek, szuszpenziók és emulziók elkészítését és feltöltését A osztályú zónában, B osztályú gyártási környezetben kell végrehajtani, ha a termék nyitott tartályokban van, és nem kerül további sterilizációs szűrés alá.

(36) A tiszta területeken csak a minimálisan szükséges személyi létszám engedélyezett, ami különösen fontos az aszeptikus termelés szempontjából. Az ellenőrzéseket és az ellenőrzési műveleteket, ha lehetséges, a tiszta területeken kívül kell elvégezni.

44. (37) Az ilyen területeken dolgozó összes személyzetnek (beleértve a takarító és karbantartó személyzetet is) rendszeres képzést kell kapnia a steril termékek megfelelő gyártásáról, beleértve a higiéniát és az alapvető mikrobiológiát. Ha arra van szükség, hogy illetéktelen személyek, akik még nem részesültek ilyen képzésben (például szerződéses építők vagy szerelők), tiszta helyiségben tartózkodjanak, akkor ezeknek a személyeknek részletes utasításokat és szigorú felügyeletet kell kapniuk.

45. (38) A jelenlegi folyamatban nem használt állati szöveti alapanyagokkal vagy mikroorganizmus-tenyészetekkel dolgozó személyzet steril termelési területekre történő belépése csak akkor engedélyezett, ha a személyzet betartja a megállapított belépési eljárásokat.

46. \u200b\u200b(39) A személyes higiénia és a tisztaság követelményeinek teljesülniük kell. A steril gyógyszerkészítmények gyártásában részt vevő személyzetet utasítani kell arra, hogy tegyen jelentést minden olyan körülményről, amely elfogadhatatlan mennyiségű vagy típusú szennyező anyag terjedését okozhatja; ilyen körülmények fennállása esetén az alkalmazottak időszakos orvosi vizsgálata szükséges. A mikrobiális szennyeződés forrásaivá váló személyzettel kapcsolatban megteendő intézkedéseket egy erre a célra kijelölt, a szükséges jogosultsággal rendelkező személynek kell meghatároznia.

47. (40) Tilos karórákat és ékszereket viselni, valamint tiszta területeken kozmetikumokat használni.

48. (41) Az öltözködésnek és a mosásnak meg kell felelnie a gyártó jóváhagyott utasításainak, amelynek célja a ruházat szennyeződésének minimalizálása a tiszta területeken végzett munka vagy a szennyező anyagok tiszta területekbe történő bejutása esetén.

49. (42) A ruházatnak és annak minőségének meg kell felelnie a technológiai folyamatnak és a munkaterület osztályának. Úgy kell viselni, hogy megvédje a terméket a szennyeződésektől.

50. (43) Az egyes tisztasági osztályokhoz szükséges ruházat leírása az alábbiakban található:

D osztály: A hajat, a szakállat és a bajuszt (ha vannak) le kell takarni. Normál védőruházatot és megfelelő lábbelit vagy cipőt kell viselni. Megfelelő intézkedéseket kell hozni a tiszta terület külső szennyeződésének megakadályozása érdekében;

c fokozat: A hajat, szakállat és bajuszt (ha vannak) le kell takarni. Viseljen munkaruhát vagy nadrágkosztümöt, amely szorosan illeszkedik a csuklóhoz, magas gallérral, megfelelő cipővel vagy cipővel. Gyakorlatilag semmilyen szálat vagy részecskét nem szabad elválasztani a ruházattól és a lábbelitől;

A / B fokozat: a fejfedőnek teljesen be kell fednie a hajat, valamint a szakállát és a bajuszát (ha van ilyen), és be kell illeszteni a ruha gallérjába, maszkot kell viselni az arcán, hogy megakadályozzák a cseppek terjedését. Megfelelő sterilizált és pormentes gumi vagy műanyag kesztyűt és sterilizált vagy fertőtlenített cipőt is kell viselni. A lábak alsó széleit be kell illeszteni a cipő belsejébe, a ruházat ujjait pedig a kesztyűkbe. A védőruházatnak gyakorlatilag mentesnek kell lennie szálaktól vagy részecskéktől, és tartalmaznia kell a testtől levált részecskéket.

51. (44) Az utcai ruhákat nem szabad bevinni az öltözőkbe, amelyek a B és C osztályú területekre vezetnek. Az A / B osztályú területek minden dolgozóját minden munkakörben tiszta, steril (sterilizált vagy megfelelően fertőtlenített) védőruhával kell ellátni. ... A munka során a kesztyűt rendszeresen fertőtleníteni kell. A maszkokat és a kesztyűt legalább minden műszakban cserélni kell.

52. (45) A tisztatéri ruházatot úgy kell megtisztítani és kezelni, hogy az később ne váljon a szennyeződés okává. Ezeket a műveleteket a jóváhagyott utasításoknak megfelelően kell végrehajtani. Célszerű külön mosodákat tartani az ilyen ruhák elkészítéséhez. A ruhák nem megfelelő kezelése károsítja a szövet rostjait, ami növeli a részecskék szétválásának kockázatát.

(46) Tiszta területeken minden kitett felületnek sima, áthatolhatatlan és sértetlen kell lennie annak érdekében, hogy a részecskék vagy mikroorganizmusok képződése és felhalmozódása minimalizálható legyen, valamint lehetővé tegye a mosó- és szükség esetén fertőtlenítőszerek ismételt használatát.

54. (47) A porfelhalmozódás csökkentése és a tisztítás megkönnyítése érdekében a helyiségeknek mentes mélyedésektől és a lehető legkevesebb kiálló éltől, polcoktól, szekrényektől és felszereléstől kell rendelkezniük. Az ajtókat úgy kell megtervezni, hogy a mélyedések ne legyenek tisztíthatók, a tolóajtók nem kívánatosak.

55. (48) Az álmennyezeteknek légmentesen kell lenniük, hogy megakadályozzák a szennyező anyagok bejutását a felettük lévő térből.

56. (49) A csővezetékeket, a légcsatornákat és más berendezéseket úgy kell felszerelni, hogy ne legyenek mélyedések és fedetlen nyílások, és ne legyenek olyan felületek, amelyek tisztításhoz nem hozzáférhetők.

57. (50) Tilos mosogatókat és lefolyókat telepíteni az aszeptikus gyártáshoz használt A. és B. osztályú zónákba. Más területeken rést kell biztosítani a berendezés és a csatorna cső (tölcsér) között. Az alsó besorolású tiszta helyiségekben a padló lefolyókat szifonnal vagy vízzáróval kell ellátni a visszaáramlás megakadályozása érdekében.

58. (51) Az öltözőket légzárnak kell kialakítani, és fel kell használni az öltöző különböző szakaszainak fizikai szétválasztásának biztosítására, és ezáltal a védőruházat mikrobiális és részecskeszennyeződésének minimalizálására. Szűrt levegővel hatékonyan kell áramolni. A felszereléssel ellátott ruhák átöltözésének helyiségéből (helyiségéből) való kilépés előtt ugyanannak a tisztasági osztálynak kell lennie, mint ahova vezet. Bizonyos esetekben tanácsos külön szobákat (helyiségeket) biztosítani a ruhák cseréjéhez a tiszta területek be- és kilépéséhez. Általános szabály, hogy a kézmosó berendezéseket csak az öltözők elején kell elhelyezni.

59. (52) Mindkét légzáró ajtót nem lehet egyszerre kinyitni. Egynél több ajtó egyidejű nyitásának megakadályozása érdekében reteszelő rendszernek vagy vizuális és / vagy hangjelző rendszernek kell lennie.

60. (53) A szűrt levegőellátásnak minden üzemi körülmények között pozitív nyomáskülönbséget kell fenntartania az alacsonyabb minőségű gyártási területekhez képest, és a levegő áramlásának hatékonyan kell áramolnia a terület körül. A különböző tisztasági osztályú szomszédos helyiségek nyomáskülönbségének 10 - 15 Pa (standard érték) kell lennie. Különös figyelmet kell fordítani a termékminőség szempontjából legnagyobb kockázatot jelentő terület védelmére, vagyis arra a termelési környezetre, amelyre a termékeket közvetlenül érintik, vagy a termékekkel érintkező alkatrészeket meg kell tisztítani. Különféle lehetőségek megengedettek a levegőellátás és a nyomásesés tekintetében, amelyekre bizonyos anyagok, különösen patogén, erősen mérgező, radioaktív vagy élő vírusok vagy bakteriális anyagok, vagy ezekből származó készítmények jelenléte miatt lehet szükség. Egyes műveletek megkövetelhetik a helyiségek és berendezések fertőtlenítését és a tiszta területről eltávolított levegő kezelését.

61. (54) Meg kell erősíteni, hogy a levegő áramlásának iránya nem jelent kockázatot a termék szennyeződésére, ideértve annak biztosítását is, hogy a légáramlás ne kerüljön be a termékminőség szempontjából legnagyobb kockázatot jelentő területre, az üzemeltető személyzet által kibocsátott részecskékre, a végrehajtandó művelet vagy berendezés.

(55) Vészhelyzeti figyelmeztető rendszert kell kialakítani a szellőzőrendszer meghibásodása esetén. Ha két szoba közötti nyomáskülönbség kritikus, akkor nyomáskülönbség-érzékelőket kell telepíteni közéjük. A nyomáskülönbségeket rendszeresen fel kell jegyezni, vagy más módon dokumentálni kell.

63. (56) A szállítószalag nem engedheti át az A vagy B osztályú területet alacsonyabb levegőtisztaságú termelőterülettől elválasztó válaszfalon, kivéve, ha magát a szalagot folyamatosan sterilizálják (pl. Sterilizáló alagútban).

64. (57) A berendezéseket, szerelvényeket (csatlakozásokat) és a szervizterületeket ajánlott úgy kialakítani és felszerelni, hogy a berendezés kezelése, karbantartása és javítása a tiszta területen kívül is elvégezhető legyen. Ha sterilizálás szükséges, akkor azt a berendezés maximális teljes összeszerelése után kell végrehajtani.

65. (58) Ha a berendezés karbantartását tiszta területen belül hajtották végre, és e munka során megsértették az előírt tisztasági és / vagy aszepszis normákat, a területet meg kell tisztítani, fertőtleníteni és / vagy sterilizálni (amelyik megfelelő ), mielőtt folytatná a folyamatot.

66. (59) A víztisztító telepeket és a vízelosztó rendszereket úgy kell megtervezni, megépíteni és működtetni, hogy biztosítsák a megfelelő minőségű víz megbízható ellátását. Tervezett kapacitásukon kívül nem működtethetők. Az injekcióhoz való vizet úgy kell előállítani, tárolni és elosztani, hogy megakadályozzák a mikroorganizmusok szaporodását, például folyamatos keringéssel 70 ° C feletti hőmérsékleten.

67. (60) Valamennyi berendezést, például sterilizátorokat, légkezelő és szűrőrendszereket, levegő- és gázszűrőket, vízkezelő, befogadó, tároló és elosztó rendszereket validálni és rutinszerűen karbantartani kell, és újbóli üzembe helyezés céljából ki kell bocsátani. meghatalmazott személy engedélye.

68. (61) Különösen fontos a tiszta területek fertőtlenítése. A területeket alaposan meg kell tisztítani a gyártó jóváhagyott utasításainak megfelelően. Fertőtlenítés esetén többféle fertőtlenítőszert kell használni. A rezisztens mikroorganizmus-törzsek kialakulásának észleléséhez rendszeres ellenőrzést kell végezni.

69. (62) A mosó- és fertőtlenítőszereket ellenőrizni kell a mikrobiológiai tisztaság szempontjából. Oldataikat előre megtisztított edényekben (tartályokban) kell tárolni, és csak az előírt ideig kell tárolni, a sterilizált oldatok kivételével. Az A. és B. osztályú zónákban használt mosó- és fertőtlenítőszereknek használat előtt sterileknek kell lenniük.

70. (63) A tiszta területek füstölése előnyös lehet a mikrobiális szennyeződés csökkentésére az elérhetetlen területeken.

(64) A termelés minden szakaszában, beleértve a sterilizálást megelőző szakaszokat is, intézkedéseket kell hozni a szennyezés minimalizálása érdekében.

(65) Tilos mikrobiológiai eredetű gyógyszerek előállítása vagy más gyógyszerek előállításához használt zónákba töltése. Az elpusztított mikroorganizmusokat vagy baktériumkivonatokat tartalmazó vakcinák inaktiválás után ugyanabba a helyiségbe csomagolhatók, mint más steril gyógyszerek.

73. (66) Az aszeptikus körülmények között végzett folyamatok validálásának magában kell foglalnia a táptalaj felhasználásával végzett folyamatmodellezést (táptalajjal történő feltöltés). A táptalajt úgy kell megválasztani, hogy figyelembe vesszük a gyógyszer adagolási formáját, valamint a táptalaj sterilizálhatóságát, szelektivitását, átlátszóságát, koncentrációját és alkalmasságát.

74. (67) A folyamatmodellezésnek leginkább az aszeptikus gyártás soros folyamatát kell szimulálnia, és magában kell foglalnia annak egymást követő kritikus szakaszait. Figyelembe kell venni a különféle beavatkozásokat, amelyek a normál gyártási folyamat során felmerülhetnek, valamint a "legrosszabb eseteket".

75. (68) A kezdeti validációs folyamat szimulációjának három egymást követő kielégítő tesztet kell tartalmaznia az operátorok minden váltásához. A jövőben ezeket meghatározott időközönként meg kell ismételni, valamint a szellőztető és légkondicionáló rendszer, a berendezés, a folyamat vagy a műszakok számának bármilyen jelentős megváltozása után. A folyamatszimulációs teszteket évente kétszer meg kell ismételni a kezelő minden váltása és az egyes folyamatok esetében.

76. (69) A táptalajok csomagolására szánt tartályok (elsődleges csomagok) számának elegendőnek kell lennie a megbízható becsléshez. Kis adagok esetében a táptalajok tartályainak számának legalább meg kell felelnie a tétel méretének. Törekedni kell a mikroorganizmusok szaporodásának hiányára, miközben a következő szabványokat kell alkalmazni:

A) ha kevesebb, mint 5000 termékegységet töltöttek fel, akkor nem lehet egyetlen szennyezett egység;

B) ha 5000–10 000 termékegységet töltöttek fel, akkor:

egy (1) szennyezett egység képezi a táptalaj vizsgálatának és újracsomagolásának alapját;

két (2) szennyezett tárgy - kivizsgálás és újbóli validálás folyamatban van;

c) ha több mint 10 000 egységet töltöttek be, akkor:

egy (1) szennyezett tétel az okok vizsgálatának alapja;

két (2) szennyezett tárgy - kivizsgálás és újbóli érvényesítés folyamatban van.

77. (70) Bármely számú primer tenyésztő tápközeg tartály esetében a mikrobiális szennyeződések ismétlődő előfordulása kismértékű szennyeződés jelenlétére utalhat, amelyet meg kell vizsgálni. Jelentős mikrobiális szennyeződés esetén mérlegelni kell az utolsó sikeres tenyészttel töltött teszt után felszabadított tételek sterilitásra gyakorolt \u200b\u200blehetséges hatását.

78. (71) Biztosítani kell, hogy az esetleges validálás ne veszélyeztesse a technológiai folyamatokat.

79. (72) A vízellátást, a víztisztító berendezéseket és az előkészített vizet rendszeresen ellenőrizni kell a kémiai és biológiai szennyeződések, és ha szükséges, az endotoxinok jelenléte szempontjából. A monitoring eredményeit és az esetleges megtett intézkedéseket dokumentálni kell.

80. (73) Tiszta területeken, különösen az aszeptikus gyártási folyamat során, a személyzet tevékenységének minimálisnak kell lennie, és mozgásukat meg kell mérni és ellenőrizni kell annak érdekében, hogy elkerüljék a részecskék és mikroorganizmusok túlzott felszabadulását a fokozott fizikai aktivitás miatt. A környezet hőmérséklete és páratartalma nem lehet túl magas, hogy ne okozzon kellemetlenséget, figyelembe véve a felhasznált ruhák tulajdonságait.

81. (74) A nyersanyagok és anyagok mikrobiális szennyeződésének minimálisnak kell lennie. Specifikációiknak tartalmazniuk kell a mikrobiológiai tisztaság követelményeit.

(75) Tiszta területeken minimálisra kell csökkenteni az olyan edények és anyagok jelenlétét, amelyektől a szálak elválaszthatók.

83. (76) Intézkedéseket kell hozni a késztermékek részecskékkel történő szennyeződésének megakadályozása érdekében.

84. (77) A tisztítási folyamat befejezése után az alkatrészeket, edényeket és berendezéseket úgy kell kezelni, hogy azok ne szennyeződjenek újra.

85. (78) Az alkatrészek, edények és felszerelések mosása, szárítása és sterilizálása, valamint a sterilizálás és az azt követő felhasználás közötti időintervallumoknak minimálisnak kell lenniük, és a tárolási feltételeknek megfelelő időbeli korlátokkal kell rendelkezniük.

86. (79) Az oldat elkészítésének megkezdése és sterilizálása vagy sterilizálása közötti időnek minimálisnak kell lennie. Az egyes terméktípusok esetében meg kell határozni a maximálisan megengedett időt, figyelembe véve annak összetételét és a kialakított tárolási eljárást.

87. (80) A sterilizálás előtt ellenőrizni kell a mikrobiális szennyezettség szintjét. Közvetlenül a sterilizálás előtt meg kell határozni a szennyezés működési határértékeit, amelyek összefüggenek az alkalmazott módszer hatékonyságával. A mikrobiális szennyezettség szintjét minden tételnél meg kell határozni, mind aszeptikusan feltöltött, mind végső módon sterilizálva. Ha szigorúbb sterilizálási paramétereket határoznak meg a terminálisan sterilizált gyógyszerek esetében, akkor a mikrobiális szennyezettség szintje csak megfelelő időközönként szabályozható az ütemezés szerint. Paraméteres felszabadító rendszerek használata esetén minden tételnél meg kell határozni a mikrobiális szennyeződést, és a gyártás során tesztnek kell tekinteni. Szükség esetén ellenőrizni kell az endotoxin szintjét. Az összes oldatot, különösen a nagy térfogatú infúziós folyadékokat, a töltés előtt a lehető leghamarabb szűréssel kell sterilizálni.

88. (81) A tiszta területen szükséges alkatrészeket, edényeket, felszereléseket és minden egyéb tárgyat, különösen aszeptikus körülmények között végzett munka esetén, sterilizálni kell, és oda kell helyezni egy falra szerelt, kétoldalas hozzáféréssel rendelkező áteresztő sterilizátoron keresztül, vagy más módon, amely megakadályozza a szennyeződést. A nem éghető gázoknak át kell haladniuk a mikroorganizmusokat visszatartó szűrőkön.

89. (82) Minden új folyamat hatékonyságát érvényesítéssel kell bizonyítani, amelyet rendszeresen meg kell ismételni egy olyan tervnek megfelelően, amely figyelembe veszi a működési ütemtervet, valamint a folyamatban vagy a berendezésben bekövetkezett bármilyen jelentős változást.

90. (83) Valamennyi sterilizálási folyamatot érvényesíteni kell. Különös figyelmet kell fordítani, ha az alkalmazott sterilizálási módszert nem írják le az Orosz Föderáció Állami Gyógyszerkönyvében, vagy olyan termék esetében alkalmazzák, amely nem egyszerű vizes vagy olajos oldat. A hősterilizálás az előnyben részesített módszer. A sterilizálási módszernek minden esetben meg kell felelnie a gyártási engedélynek és a regisztrációs dokumentációnak.

91. (84) A sterilizálási folyamat kiválasztása előtt fizikai mérésekkel és, ha lehetséges, biológiai mutatókkal kell bizonyítani, hogy alkalmas-e a termékre és hatékony-e az előírt sterilizálási feltételek eléréséhez az egyes terhelési típusok minden részén. A folyamat validálását ütemezett időközönként, de évente legalább egyszer meg kell ismételni, és mindig a berendezés jelentős változásakor is. Az eredményekről nyilvántartást kell vezetni.

92. (85) A hatékony sterilizáláshoz minden anyagot, mint egészet, alá kell vetni a szükséges feldolgozásnak, és az eljárást úgy kell megszervezni, hogy biztosítsák a megfelelő hatékonyság elérését.

93. (86) Minden sterilizálási folyamatra ki kell dolgozni és validálni kell a töltési módszereket.

94. (87) A biológiai mutatók alkalmazását csak a sterilizálás nyomon követésének kiegészítő módszereként kell figyelembe venni. A biológiai indikátorokat a gyártó utasításainak megfelelően kell tárolni és használni, minőségüket pozitív kontroll módszerekkel ellenőrizni. Biológiai mutatók alkalmazása esetén szigorú intézkedéseket kell hozni a mikrobiális szennyeződés megelőzésére magukból a mutatókból.

95. (88) Az intézkedéseket világosan meg kell határozni a sterilizált és nem sterilizált termékek szétválasztásának biztosítása érdekében. A termékek vagy alkatrészek minden kosarát, tálcáját vagy egyéb tartályát világosan fel kell tüntetni az anyag megnevezésével, a tétel tételszámával és azzal, hogy sterilizálták-e vagy sem. Szükség esetén indikátorok, például autokláv-szalag használhatók annak jelzésére, hogy egy adag (vagy egy adag része) átesett-e a sterilizálási folyamaton, de nem nyújtanak megbízható megerősítést arról, hogy egy adag valóban steril-e.

96. (89) Minden sterilizálási ciklusról nyilvántartást kell készíteni, és azt a tétel kiadási eljárásának részeként jóvá kell hagyni.

97. (90) Minden hősterilizációs ciklust idő-hőmérséklet diagramban kell rögzíteni, kellően nagy léptékben, vagy más megfelelő berendezéssel, amely rendelkezik a szükséges pontossággal és pontossággal. Az ellenőrzéshez és / vagy rögzítéshez használt hőmérséklet-érzékelők helyét az érvényesítés során meg kell határozni, és ha szükséges, ellenőrizni kell egy másik, ugyanazon a helyen elhelyezett független hőmérséklet-érzékelővel.

98. (91) Kémiai és biológiai indikátorok használhatók, de nem helyettesíthetik a fizikai méréseket.

99. (92) A sterilizálási idő megkezdése előtt elegendő időt kell biztosítani ahhoz, hogy a teljes terhelés elérje a kívánt hőmérsékletet. Ezt az időtartamot meg kell határozni minden sterilizálandó tehertípus esetében.

100. (93) A hősterilizációs ciklus magas hőmérsékletű szakaszának befejezése után óvintézkedéseket kell tenni a hűtés közbeni sterilizált terhelés szennyeződésének megakadályozása érdekében. A termékkel érintkező hűtőfolyadékot vagy gázt sterilizálni kell, kivéve, ha a szivárgó csomagolás használata kizárt és bizonyítékot szolgáltat.

101. (94) A gőzsterilizáláshoz hőmérséklet és nyomásszabályozás szükséges. Javasoljuk, hogy a kezelőszervek legyenek függetlenek a kezelőszervektől és a rögzítő eszközöktől. Ha erre a célra automatikus vezérlési és felügyeleti rendszereket használnak, azokat érvényesíteni kell annak biztosítása érdekében, hogy megfeleljenek a kritikus folyamatkövetelményeknek. A folyamat során elkövetett jogsértéseket a rendszernek és az üzemeltető felügyelete alatt fel kell jegyeznie. A sterilizálási folyamat során a független hőmérséklet-érzékelő leolvasásait folyamatosan ellenőrizni kell a rögzítő diagram adatai alapján. A kamra alján lévő lefolyóval rendelkező sterilizálók esetében szükség lehet a hőmérséklet mérésére ezen a ponton a teljes sterilizálási ciklus alatt. Ha a sterilizációs ciklus vákuumszakaszt tartalmaz, rendszeresen ellenőrizni kell a kamra szivárgását.

102. (95) A sterilizálandó termékeket, amelyek nincsenek lezárt tartályokban, olyan anyagba kell csomagolni, amely lehetővé teszi a levegő és a gőz átjutását, de megakadályozza ezen tárgyak újraszennyeződését a sterilizálás után. Biztosítani kell, hogy a terhelés minden része érintkezzen a sterilizálószerrel a megadott hőmérsékleten és időben.

103. (96) Biztosítani kell, hogy a sterilizáláshoz megfelelő minőségű gőzt alkalmazzanak, és ne tartalmazzon olyan mennyiségű szennyeződést, amely a termék vagy berendezés szennyeződését okozhatja.

104. (97) Száraz hősterilizálás során gondoskodni kell a kamra belsejében a levegő cirkulációjáról és a túlnyomás fenntartásáról, hogy megakadályozzák a nem steril levegő bejutását a kamrába. A bejövő levegőnek nagy hatásfokú szűrőkön (HEPA szűrők) kell átmennie. Ha a sterilizálás magában foglalja a pirogének eltávolítását, az érvényesítés részeként teszteket kell végezni az endotoxinok szándékos alkalmazásával.

105. (98) A sugársterilizálást elsősorban hőre érzékeny anyagok és termékek sterilizálására használják. Számos gyógyszer és néhány csomagolóanyag érzékeny az ionizáló sugárzásra, ezért ez a módszer csak akkor megengedett, ha kísérleti úton megerősítették, hogy nincs káros hatása a termékre. Az ultraibolya besugárzás általában nem elfogadható sterilizálási módszer.

106. (99) A sterilizálási folyamat során meg kell mérni az ionizáló sugárzás abszorbeált dózisát. Ehhez olyan dózismérőket kell használni, amelyek leolvasása nem függ az alkalmazott sugárzási dózis sebességétől, de amelyek mennyiségi nyilvántartást adnak a termék által elnyelt sugárzási dózisról. Az adagmérőket elegendő számban és elég közel kell elhelyezni a terhelés között annak biztosítására, hogy a dózismérők minden expozíciós helyen rendelkezésre álljanak. A műanyag adagmérőket csak a kalibrálásuk érvényességi idején belül szabad használni. Az adagmérő leolvasását az expozíció után rövid időn belül le kell venni.

107. (100) A biológiai indikátorok kiegészítő kontrollként használhatók.

108. (101) Az érvényesítési eljárásoknak biztosítaniuk kell a sterilizált termékek változó csomagolási sűrűségének hatásainak figyelembe vételét.

109. (102) Az anyagmozgatási eljárásoknak meg kell akadályozniuk a besugárzott és a nem besugárzott anyagok összetévesztését. Minden besugárzást sugárérzékeny színjelzővel kell ellátni, hogy meg lehessen különböztetni a besugárzott és a nem besugárzott csomagokat.

110. (103) A sugárzás teljes elnyelt dózisát a sterilizálási folyamatra kijelölt időn belül kell összegyűjteni.

111. (104) Ez a módszer csak akkor alkalmazható, ha lehetetlen más módszert alkalmazni. A folyamat validálása során be kell bizonyítani, hogy nincs káros hatása a termékre, és a gáztalanítás feltételei és ideje olyanok, hogy a visszamaradó gáz és reakciótermékek mennyisége az adott termék- vagy anyagtípusra megállapított elfogadható határokon belül maradjon.

112. (105) A gáz és a mikroorganizmusok közötti közvetlen kapcsolat elengedhetetlen. Óvintézkedéseket kell tenni annak megakadályozására, hogy a mikroorganizmusok beépüljenek az anyagba (pl. Kristályok vagy szárított fehérje). A csomagolóanyagok típusa és mennyisége jelentősen befolyásolhatja a folyamatot.

113. (106) A gázkezelés előtt meg kell győződni arról, hogy az anyagok nedvessége és hőmérséklete megfelel-e a folyamat követelményeinek. Az ehhez szükséges időnek a lehető legrövidebbnek kell lennie.

114. (107) Minden sterilizálási ciklust megfelelő biológiai indikátorokkal kell ellenőrizni, amelyek szükséges mennyiségét egyenletesen kell elosztani az egész terhelésen. A kapott információknak a késztermék-tétel dokumentációjának részét kell képezniük.

115. (108) Minden sterilizálási ciklusról feljegyzést kell készíteni, amely feltünteti a ciklus befejezésének idejét, a kamra nyomását, hőmérsékletét és páratartalmát a folyamat során, valamint a felhasznált gáz koncentrációját és teljes mennyiségét. A nyomást és a hőmérsékletet az egész ciklus alatt fel kell jegyezni egy grafikonra. Ezeknek a nyilvántartásoknak a késztermék kötegelt fájljának részét kell képezniük.

116. (109) A sterilizálást követő terhelést ellenőrzött körülmények között, szellőzés mellett kell tárolni annak biztosítása érdekében, hogy a maradék gáz- és reakciótermékek tartalma a megadott határértékre csökkenjen. Ezt a folyamatot érvényesíteni kell.

117. (110) A sterilizáló szűrés nem elegendő feltétel a sterilizáláshoz, ha lehetséges a termékek végső csomagolásában történő sterilizálása. Az előnyös módszer a gőzsterilizálás. Ha a terméket nem lehet sterilizálni a végső csomagolásában, akkor az oldatokat vagy folyadékokat szűrni lehet egy 0,22 μm (vagy annál kisebb) névleges pórusméretű steril szűrőn vagy egy olyan szűrőn, amely hasonló képességgel rendelkezik a mikroorganizmusok elősterilizált edényekben (csomagolásban) való visszatartására. Ezek a szűrők eltávolíthatják a legtöbb baktériumot és penészgombát, de nem minden vírust vagy mikoplazmát. Ezért mérlegelni kell a szűrési folyamat hőkezeléssel történő bizonyos mértékű kiegészítésének lehetőségét.

118. (111) Tekintettel arra, hogy a sterilizáló szűrés potenciálisan további kockázatot jelent a többi sterilizálási eljáráshoz képest, ajánlott közvetlenül a feltöltés előtt egy további sterilizáló szűrőn át szűrni, amely megtartja a mikroorganizmusokat. Az utolsó sterilizáló szűrést a lehető legközelebb kell elvégezni a töltés helyéhez.

119. (112) Minimális szálelválasztással rendelkező szűrőket kell használni.

120. (113) Használat előtt és közvetlenül utána a sterilizáló szűrő integritását olyan módszerrel kell ellenőrizni, mint a buborékos pont, a diffúziós áramlás vagy a nyomásvizsgálat. Az érvényesítésnek meg kell határoznia az adott térfogatú oldat kiszűréséhez szükséges időt és a szűrőn lévő nyomásesést. A folyamatban lévő gyártás során ezektől a paraméterektől való jelentős eltéréseket fel kell jegyezni és meg kell vizsgálni. Ezen ellenőrzések eredményeit bele kell foglalni a kötegelt dossziéba. A kritikus gáz- és levegőszűrők integritását használat után azonnal ellenőrizni kell. A többi szűrő integritását megfelelő időközönként meg kell erősíteni.

121. (114) Ugyanazt a szűrőt egy munkanapnál hosszabb ideig nem szabad használni, kivéve, ha hosszabb használatának lehetőségét validálás igazolja.

122. (115) A szűrő nem befolyásolhatja a terméket azáltal, hogy csapdába ejti az összetevőket, vagy bármilyen anyagot bocsát ki belőle.

123. (116) A részlegesen lezárt fiolákat fagyasztva szárítás után az A osztályú zónában kell tartani, amíg végül le nem záródnak.

124. (117) A konténereket (elsődleges csomagokat) megfelelő módszerekkel kell lezárni, amelyek már túljutottak az érvényesítésen. Tömítési módszer, például üveg vagy műanyag ampullák alkalmazásakor minden termék 100% -ban integritás-ellenőrzés alatt áll. Más esetekben a termék integritásának ellenőrzését meghatározott módszerekkel kell végrehajtani.

125. (118) Az aszeptikus körülmények között megtöltött injekciós üvegek lezárási rendszere nem teljesen teljes, amíg egy alumínium kupakot (fedelet) be nem préselnek (feltekercselnek) a parafa injekciós üvegre. Ebben a tekintetben a kupak préselését a dugóval lezárás után a lehető leghamarabb el kell végezni.

126. (119) Mivel a kupakok krimpelése során nagy mennyiségű mechanikus részecske szabadulhat fel, a krimpelőberendezést külön kell elhelyezni, és fel kell szerelni egy légelszívó rendszerrel.

127. (120) A kupakok fiolákra történő préselése elvégezhető az aszeptikus folyamat részeként sterilizált kupakokkal, vagy tiszta helyiségben, az aszeptikus területen kívül. Ez utóbbi esetben az ampullákat egy A osztályú zónával kell védeni, amíg el nem hagyják az aszeptikus zónát, majd a lezárt injekciós üvegeket tiszta A osztályú levegővel kell védeni, amíg a kupakok rájuk nem krimpelődnek.

128. (121) Parafa nélküli vagy offset parafával ellátott injekciós üvegeket a kupak peremezése előtt el kell távolítani. Ha a kupakok krimpeléséhez emberi beavatkozásra van szükség, megfelelő technológiát kell alkalmazni az injekciós üvegekkel való közvetlen érintkezés elkerülése és a mikrobiális szennyeződés minimalizálása érdekében.

129. (122) A munkaterületre való bejutást korlátozó, a szükséges feltételeket biztosító és a krimpelési művelethez az emberi közvetlen hozzáférést minimálisra korlátozó korlátok vagy szigetelők hatékony védelmi eszközök lehetnek.

130. (123) A vákuumot lezáró elsődleges csomagokat (vákuumcsomagolásokat) ellenőrizni kell annak biztosítása érdekében, hogy a vákuum előre meghatározott idő után is megmaradjon.

131. (124) A parenterális adagolásra szánt termékekkel ellátott elsődleges csomagolást külön-külön (darabonként) kell ellenőrizni az idegen zárványok vagy más minőségbeli eltérések szempontjából. A szemrevételezést a megvilágítás meghatározott szintjein és a munkaterület hátterén kell elvégezni. A vizuális ellenőrzéseket végző operátorok látását rendszeresen ellenőrizni kell (ha a kezelő szemüveget visel, akkor a látást szemüveggel ellenőrizzük). A termékek szemrevételezése során ajánlatos gyakori szüneteket szervezni az üzemeltetők munkájában. Más vezérlési módszerek alkalmazásakor az ellenőrzési folyamatot érvényesíteni kell, a berendezés állapotát rendszeresen ellenőrizni kell. A szemrevételezés eredményeit dokumentálni kell.

132. (125) A késztermékek sterilitási vizsgálatát csak a sterilitás biztosítása érdekében végzett ellenőrzési intézkedések sorozatának utolsó lépéseként kell figyelembe venni. A sterilitási vizsgálati eljárást minden termék esetében érvényesíteni kell.

133. (126) Abban az esetben, ha engedélyt kapunk a steril termékek paraméterekkel történő kibocsátására (jelen szabályzat N 17. függeléke), különös figyelmet kell fordítani a teljes technológiai folyamat validálására és ellenőrzésére.

134. (127) A sterilitási vizsgálat céljából vett termékmintáknak az egész tételre nézve reprezentatívnak kell lenniük, és szükségszerűen tartalmaznia kell a tétel azon részeiből vett mintákat, amelyek esetében a legnagyobb a szennyeződés kockázata várható, különösen:

A) a) aszeptikus körülmények között töltött termékek esetében a mintáknak tartalmazniuk kell azokat az edényeket (elsődleges csomagolásokat), amelyekbe a töltés a tétel gyártásának kezdetén és végén, valamint minden jelentős beavatkozás után megtörtént;

b) (b) A végső csomagolásban termikusan sterilizált termékek esetében fontolóra kell venni a potenciálisan leghidegebb részek mintavételét.

N 2. függelék
a Szervezeti szabályoknak
gyártás és minőség-ellenőrzés
gyógyszerek

A JÓ GYÁRTÁSI GYAKORLAT JÓVÁHAGYÁSÁRÓL(Bejegyezve az Orosz Igazságügyi Minisztériumban 2013.09.10., 29938. sz.)

• 
  Megjegyzés az oldal adminisztrációjához: a megrendelés teljes szövegét nem tettük közzé, ha szükséges, könnyen megtalálható a ConsultantPlus weboldalon. A klinikai vizsgálatokra szánt gyógyszereket csak a 13. függelék tárgyalja.

N 13. függelék

a megfelelő szabályokhoz

ipari gyakorlat
KLINIKAI TANULMÁNYOK GYÓGYSZEREK
I. ALAPELV
1. A klinikai vizsgálatokhoz szükséges gyógyszereket ezeknek megfelelően kell gyártaniSzabályok és figyelembe véve az Orosz Föderáció vonatkozó jogszabályi rendelkezéseit, a gyógyszer kifejlesztésének szakaszától függően. A munkamódszereknek rugalmasaknak kell lenniük, hogy lehetővé tegyék a változásokat a folyamat ismereteinek növekedésével, és összhangban kell lenniük a gyógyszerkészítmény fejlesztési szakaszával.

2. A klinikai vizsgálatokban további kockázatok lehetnek a részt vevő betegek számára, mint a regisztrált gyógyszereket szedőké.

3. Ezek alkalmazásaA szabályok közül A vizsgálati gyógyszerek előállításának célja a betegeket fenyegető kockázatok kiküszöbölése, valamint annak biztosítása, hogy a klinikai vizsgálatok eredményeit ne befolyásolja a gyógyszer nem megfelelő gyártása, biztonsága, minősége vagy hatékonysága.

4. Ezeknek a követelményeknek egyformán biztosítani kívánják az ugyanazon vizsgálati gyógyszer ugyanazon tételenként vagy különböző klinikai vizsgálatok során használt gyártási egységek közötti konzisztenciáját, valamint dokumentálni és igazolni az ilyen gyógyszer fejlesztésében bekövetkezett változásokat.

5. A vizsgálati gyógyszerek gyártása a bonyolult gyógyszergyártáshoz képest további bonyolultsággal jár, mivel nincsenek megalapozott eljárások, a klinikai vizsgálati rendszerek meglévő különbségei, és ennek következtében a csomagolásra vonatkozó eltérő követelmények, a randomizálás és a kódolás szükségessége (maszkolás, "vakok használata"). "módszer", valamint a keresztkontamináció és a kábítószer-keveredés magas kockázata. Ezenkívül a gyógyszer hatékonyságára és toxicitására vonatkozó adatok hiányosak lehetnek, a folyamat validálása hiányos lehet, vagy olyan regisztrált gyógyszereket lehet használni, amelyeket újracsomagoltak vagy valamilyen módon módosítottak. A gyártó személyzetét ki kell képezni ezek használatáraA szabályok közül vizsgálati gyógyszerek esetében. Kapcsolatot kell kialakítani a klinikai vizsgálatok támogatóival, akik felelősek a klinikai vizsgálatok megszervezéséért, ideértve a vizsgálati gyógyszerek minőségét is. A technológiai folyamatok fokozott bonyolultsága rendkívül hatékony gyógyszerészeti minőségbiztosítási rendszert igényel.

6. Ez a függelék meghatározza a klinikai vizsgálatokhoz szánt gyógyszerek megrendelésének, szállításának, szállításának és visszaszállításának követelményeit is.
Nem vizsgálati gyógyszerek
7. A betegek olyan gyógyszereket kaphatnak, amelyek nem tanulmányozott gyógyszerek, placebók vagy összehasonlító gyógyszerek. Az ilyen gyógyszerek alkalmazhatók egyidejű terápiaként vagy orvosi ellátás céljából megelőzés, diagnózis vagy kezelés céljából, és / vagy a betegek orvosi ellátásának szükségessége miatt. Az ilyen gyógyszereket a klinikai vizsgálat protokolljának megfelelően is engedélyezik a fiziológiai válasz stimulálása érdekében. Ezek a gyógyszerek nem vizsgálati gyógyszerek, és szponzor vagy nyomozó szállíthatja őket. A szponzornak biztosítania kell, hogy ezek a gyógyszerek megfelelnek a klinikai kutatások jóváhagyásának kérelmének, és a kutatáshoz szükséges minőségűek. Ennek során figyelembe kell vennie a gyógyszerek forrását, azt, hogy az ilyen gyógyszereket bejegyezték-e és átcsomagolták-e. Javasolt egy erre felhatalmazott személy bevonása ebbe a munkába és az ő véleményének figyelembe vétele.
Termelés engedélyezése és felhasználásra való előkészítés
8. A vizsgálati gyógyszerek teljes gyártása és az egyes gyártási szakaszok, valamint a szétválasztásuk, csomagolásuk vagy továbbításuk különféle folyamatai engedélykötelesek. Gyógyszergyártási engedélyre nincs szükség a vizsgálati gyógyszerek egészségügyi szervezetekben történő felhasználásának előkészítéséhez.

9. E rendelkezések alkalmazásában a felhasználásra való előkészítést egyszerű folyamatként értjük, mint például:

- a vizsgálati gyógyszer feloldása vagy diszpergálása betegnek történő beadás céljából, vagy

a vizsgálati gyógyszer (ek) hígítása vagy összekeverése egy másik anyaggal (anyagokkal), amelyet hordozóként használnak a gyógyszer beadása céljából.

10. Számos összetevő, beleértve egy hatóanyagot is, összekeverése egy vizsgálati gyógyszer előállításához nem felhasználásra szolgáló készítmény.

11. A vizsgálati gyógyszerkészítménynek rendelkezésre kell állnia a felhasználás előkészítése előtt.

12. A felhasználás előkészítését közvetlenül a bevezetés előtt javasoljuk végrehajtani.

13. Ezt a folyamatot meg kell határozni a klinikai vizsgálat elvégzéséhez szükséges engedély iránti kérelemben és (vagy) a vizsgálati gyógyszer dossziéjában, valamint a klinikai vizsgálat jegyzőkönyvében vagy az orvosi szervezet rendelkezésére álló megfelelő utasításokban.
II. KIFEJEZÉSEK ÉS MEGHATÁROZÁSOK
14. E függelék alkalmazásában a következő alapfogalmak használatosak:

gyógyszerkészítmény dossziéja - olyan dokumentumok összessége, amelyek tartalmazzák az összes információt (vagy a releváns dokumentumok linkjeit), amelyek szükségesek a gyártáshoz, csomagoláshoz, minőségellenőrzéshez, a gyártási tétel kiadásának kiadásához és a vizsgálati gyógyszer szállításához szükséges részletes utasítások elkészítéséhez;

megrendelés - feladat a vizsgálati gyógyszer (ek) bizonyos számú egységének előállítására, csomagolására és (vagy) szállítására;

a vizsgálati gyógyszer importőre az Orosz Föderáció szabályozási jogi aktusainak megfelelően kibocsátott, vizsgálati gyógyszer behozatalára jogosult személy;

kutató - olyan személy, aki felelős egy klinikai vizsgálat elvégzéséért egy orvosi szervezetben. Ha a kutatást orvosi szervezetben egyének egy csoportja végzi, a nyomozó (más néven vezető nyomozó) a csoport vezetője;

a vizsgálati gyógyszer olyan gyógyszer vagy placebo, amelyet vizsgálnak vagy összehasonlító anyagként használnak egy klinikai vizsgálatban. A vizsgálati gyógyszerek magukban foglalják a már bejegyzett gyógyszereket is, ha azok felhasználásának vagy előállításának módja (adagolási forma vagy csomagolás) eltér a regisztráltól, valamint abban az esetben, ha még nem jóváhagyott javallatokra vagy a már regisztrált adagolási formával kapcsolatos további információk megszerzésére használják;

klinikai kutatás - minden olyan kutatás, amelyet emberi alanyként végeztek a vizsgálati gyógyszer (ek) klinikai, farmakológiai és (vagy) egyéb farmakodinamikai hatásainak azonosítására vagy megerősítésére és (vagy) a mellékhatások azonosítására ( (és) annak felszívódását, eloszlását, anyagcseréjét és kiválasztódását tanulmányozni annak biztonságosságának és (vagy) hatékonyságának felmérése érdekében;

szállítás - csomagolt műveletek a megrendelt vizsgálati gyógyszerek szállításához és szállításához;

összehasonlító gyógyszer - vizsgálati gyógyszer vagy regisztrált gyógyszer (aktív kontrollhoz) vagy placebo, amelyet összehasonlításra használnak a klinikai vizsgálatokban;

randomizációs kód - egy lista, amely lehetővé teszi annak megállapítását, hogy melyik terápiát veszi figyelembe a randomizálás, amelyet az egyes betegek kapnak;

randomizálás - a betegek véletlenszerű kezelési vagy kontrollcsoportokba történő besorolásának folyamata a szubjektivitás minimalizálása érdekében;

"vak" módszer ("maszkolás") - olyan módszer, amelynek alkalmazásában a vizsgálatban részt vevő egy vagy több fél nincs tájékoztatva a folyamatban lévő terápiás megbeszélés (ek) ről. Egy egyszerű "vak" módszer a páciens (ek) tudatlanságát, a kettős "vak" módszer pedig a páciens (ek), a nyomozó (k), a megfigyelők és bizonyos esetekben a személyek terápiás receptje (i) tudatlanságát jelenti, a kapott adatok elemzése. Vizsgálati gyógyszer esetében a "vak" a gyógyszer identitásának szándékos elfedését jelenti a szponzor utasításainak megfelelően. A kód nyilvánosságra hozatala (az álca eltávolítása) olyan információk nyilvánosságra hozatalát jelenti, amelyek lehetővé teszik a korábban leplezett drog azonosítását;

szponzor - jogi személy, orvosi célú gyógyszer klinikai vizsgálatának megszervezése.
III. MINŐSÉG ELLENŐRZÉS
15. (1) A gyártó által kifejlesztett és tesztelt gyógyszeripari minőségbiztosítási rendszernek meg kell felelnie ezek követelményeinekA szabályok közül a vizsgálati gyógyszereket dokumentálni és a szponzor számára elérhetővé kell tenni.

16. (2) A vizsgálati gyógyszerekre vonatkozó specifikációk és technológiai utasítások fejlesztésük során változhatnak, de biztosítani kell azok teljes ellenőrzését és az összes változás nyomon követhetőségét.
IV. SZEMÉLYZET
(3) A vizsgálati gyógyszerkészítményekben részt vevő összes személyzetnek megfelelő termék-specifikus képzésen kell átesnie.

18. Még abban az esetben is, ha a munkaerő kevés, a vizsgálati gyógyszerek minden egyes tételének gyártásához külön gyártási és minőség-ellenőrzési személyzetet kell kijelölni.

19. (4) Az arra felhatalmazott személynek biztosítania kell, hogy megfelelő rendszerek működjenek az e melléklet követelményeinek való megfelelés érdekében. Ehhez az engedélyezett személynek megfelelő képzettséggel kell rendelkeznie a gyógyszerfejlesztés és a klinikai kutatás területén. Útmutató a kijelölt személy számára a vizsgálati gyógyszerek értékeléséhez a61–65. bekezdés függelék.
V. LÉTESÍTMÉNYEK ÉS BERENDEZÉSEK
20. (5) A vizsgálati gyógyszerekkel végzett munka során a toxicitásra, a hatásosságra és az érzékenyítő tulajdonságokra vonatkozó információk hiányosak lehetnek, ezért a gyártónak különös figyelmet kell fordítania a keresztszennyeződés kockázatának minimalizálására. A berendezések és létesítmények, a vizsgálati és ellenőrzési módszerek tervezésénél, valamint a tisztítás utáni maradványok megengedett koncentrációjának határértékénél figyelembe kell venni a meghatározott kockázatok jellegét. Adott esetben a gyártónak figyelmet kell fordítania a munka megszervezésére a gyártási ciklusokban (kampányokban). Mosószer kiválasztásakor figyelembe kell venni a gyógyszer klinikai vizsgálatokhoz való oldhatóságát.
Vi. DOKUMENTÁCIÓ
Műszaki adatok és utasítások
21. (6) A specifikációknak (a kiindulási anyagokra, az elsődleges csomagolóanyagokra, a köztes termékekre, az ömlesztett és késztermékekre), az előírásoknak, a feldolgozási utasításoknak és a csomagolási utasításoknak olyan teljeseknek kell lenniük, amennyire a termékkel kapcsolatos jelenlegi ismeretek lehetővé teszik. A gyógyszerkészítmény fejlesztése során ezeket rendszeresen értékelni és frissíteni kell (ha szükséges). Minden új verziónak figyelembe kell vennie a legfrissebb adatokat, a jelenleg használt technológiát és követelményeketÁllami Gyógyszerkönyv Az Orosz Föderáció és az Orosz Föderáció szabályozási jogi aktusai. Az új verziónak tartalmaznia kell egy linket is az előző verzióhoz, hogy biztosítsa a változások nyomon követhetőségét. A gyártónak jóvá kell hagynia az olyan változtatások végrehajtására vonatkozó eljárást, amelyek befolyásolhatják a vizsgálati gyógyszer minőségét, különösen annak stabilitását és bioekvivalenciáját.

(7) A változás okait dokumentálni kell. A gyártónak elemeznie kell a változtatások hatását a vizsgált gyógyszer minőségére és a folyamatban lévő klinikai vizsgálatokra. Az elemzés eredményeit dokumentálni kell.
Rendelés
23. (8) A megrendelésnek tartalmaznia kell bizonyos számú termékegység előállításának és (vagy) csomagolásának és (vagy) szállításának követelményét. A megrendelést a szponzor vagy a nevében eljáró személy küldi el a gyártónak. A megrendelést papíron és / vagy elektronikus formában kell megtenni, és kellően egyértelműnek kell lennie a félreértések elkerülése érdekében. A megrendelést meghatalmazott személynek kell jóváhagynia, és linket kell tartalmaznia a gyógyszer dossziéjához és a klinikai vizsgálati protokollhoz.
Gyógyszerkészítmény dossziéja
24. (9) A gyógyszer kidolgozásával folyamatosan frissíteni kell egy gyógyszer dossziéját. Ebben az esetben a gyártónak biztosítania kell a gyógyszerre vonatkozó dosszié korábbi verzióinak nyomon követhetőségét.

25. A gyógyszer dossziéjának különösen a következő dokumentumokat kell tartalmaznia (vagy azok linkjeit kell tartalmaznia):

nyersanyagok és csomagolóanyagok specifikációi és analitikai eljárásai;

közbenső, ömlesztett és késztermékek specifikációi és analitikai eljárásai;

technológiai utasítások;

ellenőrzési módszerek a gyártási folyamatban;

a címke jóváhagyott példánya;

a klinikai vizsgálatok protokolljai és adott esetben randomizációs kódok;

pontban meghatározott előadóművészekkel kötött szerződések237–255. bekezdés a jelen szabályzat (ha szükséges);

stabilitási adatok;

tárolási és szállítási feltételek.

26. A fenti dokumentumok listája a gyógyszertől és a fejlesztés szakaszától függően változhat. A dossziéban szereplő információk alapján kell értékelni az elfogadásra való felkészültséget és egy adott tétel kiadását egy felhatalmazott személy részéről, akinek hozzáféréssel kell rendelkeznie az ilyen információkhoz. Ha az előállítási folyamat különböző szakaszait különböző területeken hajtják végre, ahol különböző felhatalmazott személyek felelősek, megengedett, hogy külön dossziékat vezessenek, korlátozott információkkal, az egyes területeken folytatott tevékenységek szempontjából.

Ezt a szöveget az adminisztrációs panel "Szövegek" szakaszában szerkesztik

Az Orosz Föderáció Ipari és Kereskedelmi Minisztériumának 2013. június 14-i végzése N 916

• Az Orosz Föderáció Ipari és Kereskedelmi Minisztériumának 2013. június 14-i végzése N 916 "A gyógyszerek gyártásának és minőség-ellenőrzésének szabályainak jóváhagyásáról"
  Bejegyezve az Orosz Föderáció Igazságügyi Minisztériumában 2013. szeptember 10-én. Regisztráció N 29938

  A 2010. április 12-i N 61-FZ "A gyógyszerek forgalmazásáról" szóló szövetségi törvény 45. cikkének 1. részével (az Orosz Föderáció összegyűjtött jogszabályai, 2010, N 16, 1815. cikk, N 26. cikk, 3446. cikk) és az 5.2. . Az Orosz Föderáció Ipari és Kereskedelmi Minisztériumáról szóló, az Orosz Föderáció kormánya által 2008. június 5-én jóváhagyott rendeletek 18.31 (5) bekezdése, N 438 (Az Orosz Föderáció összegyűjtött jogszabályai, 2008, N 42, 4825. cikk; 2009, N 3, 378. cikk, 6. szám, 738. cikk, 11. cikk, 1316. cikk, 25. szám, 3065. cikk, 26. szám, 3197. cikk, 33. cikk, 4088. cikk; 2010, 6. szám, 649. cikk, 9. szám, 960. cikk , N 26, 3350, N 31, 4251, N 35, 4574, N 45, 5854 cikk; 2011, N 43, 6079, N 46, 6523, N 47, Art. 6653, 6662; 2012, N 1, 192., N 43, 5874, 5886; 2013, N 5, 392. cikk) megrendelem:
  1. Hagyja jóvá a gyógyszerek gyártásának és minőségének ellenőrzésére vonatkozó mellékelt szabályokat.
  2. Fenntartom az irányítást a megbízás végrehajtása felett.

A gyógyszerek gyártásának és minőség-ellenőrzésének megszervezésére vonatkozó szabályok (az Orosz Föderáció Ipari és Kereskedelmi Minisztériumának 2013. június 14-i végzésével jóváhagyva N 916)

I. Általános rendelkezések

II. Kifejezések és meghatározások

III. A gyógyszerek gyártásának megszervezésére és minőségellenőrzésére vonatkozó alapvető követelmények

IV. A nyersanyagként használt gyógyszerészeti anyagokra vonatkozó alapvető követelmények

• Bevezetés (1)
• Minőségirányítás (2)
• Személyzet (3)
• Épületek és helyiségek (4)
• Technológiai berendezés (5)
• Dokumentáció és iratok (6)
• Nyersanyagokkal való munka (7)
• Technológiai folyamat és ellenőrzés a gyártás során (8)
• Gyógyszerészeti anyagok és köztitermékek csomagolása és azonosító címkézése (9)
• Tárolás és elosztás (10)
• Laboratóriumi ellenőrzés (11)
• Érvényesítés (12)
• Változásvezérlés (13)
• Anyagok elutasítása és újrafelhasználása (14)
• Követelések és visszajelzések (15)
• Szerződéses gyártás (beleértve a laboratóriumokat is) (16)
• Újracsomagolást és (vagy) újracsomagolást végző szervezetek (17)
• Specifikus útmutató a sejttenyésztéssel vagy erjesztéssel előállított gyógyszerekhez (18)
• Gyógyszerészeti anyagok klinikai vizsgálatokhoz (19)
• Fogalmak és meghatározások (20)

Mellékletek a gyártásszervezés és a gyógyszerek minőség-ellenőrzésének szabályaihoz

1. számú melléklet Steril gyógyszerek gyártása

• I. Alapelv
• II. Általános követelmények
• III. Tiszta helyiségek és tiszta területek osztályozása
• IV. A tiszta helyiségek és a tiszta területek ellenőrzése
• V. Izolációs technológia
• Vi. Ütés-tömítés technológia
• Vii. Végül sterilizált termékek
• VIII. Aszeptikus gyártás
• IX. Személyzet
• X. Helyiségek
• XI. Felszerelés / XII. Fertőtlenítés
• XIII. Technológiai folyamat
• XIV. Sterilizáció
• XV. Hősterilizálás / XVI. Gőzsterilizálás
• XVII. Száraz hősterilizálás / XVIII. Sugársterilizálás
• XIX. Sterilizálás etilén-oxiddal
• XX. A végső csomagolásban nem sterilizálható gyógyszerek szűrése
• XXI. A steril gyártási folyamat vége
• XXII. Minőség ellenőrzés

2. számú függelék Biológiai (beleértve az immunbiológiai) gyógyszerészeti anyagok és gyógyszerkészítmények gyártása

• I. Hatály
• II. Elv
• III. Általános útmutató (A. rész)
• IV. Specifikus útmutatás meghatározott terméktípusokhoz (B. rész)
• V. Fogalmak és meghatározások

3. számú melléklet radiofarmakonok gyártása

• I. Alapelv
• II. Bevezetés
• III. Minőségbiztosítás / IV. Személyzet
• V. Helyiségek és felszerelések
• Vi. Dokumentáció / VII. Termelés
• VIII. Minőség ellenőrzés
• IX. Ellenőrzési és levéltári minták / X. Végrehajtás / XI. Kifejezések és meghatározások

4. számú függelék Az állatgyógyászati \u200b\u200bkészítmények gyártásának jellemzői (kivéve az állatgyógyászati \u200b\u200bfelhasználásra szánt immunobiológiai gyógyszereket)

5. számú függelék Állatorvosi felhasználásra szánt immunobiológiai gyógyszerek előállításának jellemzői

6. számú függelék Orvosi gázok előállítása

• I. Alapelv
• II. Gázgyártás gyógyszerészeti anyagként
• III. Orvosi gázgyártás
• IV. Kifejezések és meghatározások

7. számú melléklet Növényi gyógyszerek gyártása

• I. Alapelv
• II. Helyiségek és felszerelések
• III. Dokumentáció
• IV. Minőség ellenőrzés

8. számú melléklet Nyersanyagok és csomagolóanyagok mintavétele

• Az alkalmazás szövege

9. számú melléklet Folyadékok, krémek és kenőcsök gyártása

• Az alkalmazás szövege

10. számú melléklet Mérett dózisú aeroszolos gyógyszerek előállítása nyomás alatt, belélegzés céljából

• Az alkalmazás szövege

11. számú melléklet Számítógépes rendszerek

• I. Alapelv
• II. Általános követelmények
• III. Projekt szakasz
• IV. Működési szakasz
• V. Fogalmak és meghatározások

12. számú melléklet Ionizáló sugárzás alkalmazása gyógyszerek gyártásában

• I. Bevezetés
• II. Felelősség / III. Dozimetria
• IV. Folyamat érvényesítése
• V. Az egység üzembe helyezése
• Vi. Helyiségek
• Vii. Technológiai folyamat
• VIII. Dokumentáció
• IX. Mikrobiológiai ellenőrzés

13. számú melléklet Klinikai vizsgálatokhoz használt gyógyszerek

• I. Alapelv
• II. Kifejezések és meghatározások
• III. Minőségirányítás / IV. Személyzet / V. Helyiségek és felszerelések
• Vi. Dokumentáció
• Vii. Termelés
• VIII. Minőség ellenőrzés
• IX. Sorozatkiadás engedélyének kiadása
• X. Szállítás / XI. Követelések
• XII. Visszajelzések és visszajelzések / XIII. Megsemmisítés

14. számú melléklet donorvérből vagy plazmából nyert gyógyszerkészítmények előállítása

• I. Fogalmak és meghatározások
• II. Alkalmazások (1)
• III. Alapelvek (2)
• IV. Minőségirányítás (3)
• V. Nyomon követhetőség és vérvétel utáni tevékenységek (4)
• Vi. Helyiségek és felszerelések (5)
• Vii. Gyártás (6)
• VIII. Minőségellenőrzés (7) / IX. Közbenső és késztermékek kibocsátására vonatkozó engedély kiadása (8) / X. Plazmatárak mintáinak tárolása (9) / XI. Hulladékkezelés (10)

15. számú melléklet Minősítés és érvényesítés

• I. Alapelv / II. Validálás tervezése
• III. Dokumentáció / IV. Képesítés
• V. A folyamat validálása
• Vi. Tisztítás érvényesítése / VII. Válts irányítást
• VIII. Újra érvényesítés / IX. Kifejezések és meghatározások

16. sz. Függelék Meghatalmazott személy általi megerősítés egy terméksorozat megfelelőségének kiadása céljából

• I. Hatókör / II. Elv
• III. Bevezetés
• IV. Általános követelmények
• V. Az Orosz Föderációban gyártott termékek sorozatának tesztelése és kiadása
• Vi. A meghatalmazott személy feladatai
• Vii. Kifejezések és meghatározások

17. sz. Függelék Kibocsátás paraméterek szerint

• I. Alapelv / II. Kibocsátás paraméterek szerint / III. Paraméteres felszabadulás steril termékeknél
• IV. Kifejezések és meghatározások

18. számú függelék Ellenőrzési és levéltári minták

• I. Hatály
• II. Elv
• III. Tárolási időtartam / IV. A kontroll és az archivált minták száma
• V. Tárolási feltételek / VI. Megállapodások
• Vii. Kontrollminták. Általános rendelkezések
• VIII. Levéltári minták. Általános rendelkezések

szövetségi állatorvosi és növény-egészségügyi felügyelet

Ez a szakasz a szabályozási jogi aktusok (törvények, végzések, rendeletek, az Orosz Föderáció Legfelsőbb Bíróságának határozatai stb.) Aktuális változatait tartalmazza, amelyek az állatgyógyászat és a növény-egészségügy szakterületeit érdeklik.

További információt az "Elektronikus vétel" részben feltett kérdéssel kaphat.

Az Oroszországi Ipari és Kereskedelmi Minisztérium 2013. június 14-i végzése, 916. sz

"A gyógyszerek gyártásának megszervezésére és minőségellenőrzésére vonatkozó szabályok jóváhagyásáról"

A gyógyszerek gyártásának és minőség-ellenőrzésének megszervezésére vonatkozó szabályok a hivatalos kihirdetésüktől számított 10 nap elteltével lépnek hatályba.

Gyógyszerek, Ipari és Kereskedelmi Minisztérium, Rendelés

Az Ipari és Kereskedelmi Minisztérium 916. számú végzése, 14062013

• Az Orosz Föderáció Ipari és Kereskedelmi Minisztériumának 2013. június 14-i végzése sz.
  Az Orosz Föderáció Ipari és Kereskedelmi Minisztériumának 2013. június 14-i 916. sz. Végzése "A gyógyszerek gyártásának és minőség-ellenőrzésének szabályainak jóváhagyásáról"
  Bejegyezve az Orosz Föderáció Igazságügyi Minisztériumában 2013. szeptember 10-én. Regisztráció száma: 29938

A 2010. április 12-i, a gyógyszerek forgalmazásáról szóló 61-FZ sz. Szövetségi törvény 45. cikkének 1. részével (az Orosz Föderáció összegyűjtött jogszabályai, 2010., 16. szám, 1815. cikk, 26. cikk, 3446. cikk) és az 5.2. . Az Orosz Föderáció Ipari és Kereskedelmi Minisztériumáról szóló, az Orosz Föderáció Kormánya által 2008. június 5-én jóváhagyott, 438. sz. 6. sz., 738. cikk, 11. sz., 1316. cikk, 25. sz., 3065. cikk, 26. sz., 3197. cikk, 33. sz., 4088. cikk; 2010, 6. sz., 649. cikk, 9. sz., 960. cikk , 26. sz., 3350. cikk, 31. szám, 4251. cikk, 35. cikk, 4574. cikk, 45. cikk, 5854. cikk; 2011., 43. cikk, 6079. cikk, 46. cikk, 6523. cikk, 47. cikk, art. 6653, 6662; 2012, 1. szám, 192. cikk, 43. szám, 5874, 5886; 2013, 5. szám, 392. cikk) megrendelem:
1. Hagyja jóvá a gyógyszerek gyártásának és minőségének ellenőrzésére vonatkozó mellékelt szabályokat.
2. Fenntartom az irányítást a megbízás végrehajtása felett.

Denisz Manturov: Az orosz fegyverek iránti igény a világban folyamatosan növekszik

Denisz Manturov: A legtöbb orosz számára a termék minősége fontosabb, mint az ár

Szoftver, emberi vagy hardveres? Denis Manturov interjúja az Innoprom-2018 eredményeit követően

Denis Manturov: A vállalkozások visszatérítik az áfát termékeik exportja esetén

Az Orosz Föderáció Ipari és Kereskedelmi Minisztériuma joghatósága alá tartozó szövetségi állami egységes vállalkozások vezetőinek igazolására szakosodott bizottság összetételének módosításáról, valamint az ingatlan alapítójának és tulajdonosának hatásköreiről a szövetségi állam költségvetési intézménye, a „Nemzeti Kutatóközpont” N.Ye. Zsukovszkij ", amelyet az Orosz Föderáció Ipari és Kereskedelmi Minisztériuma 2016. október 20-i 3729. sz.

Az Orosz Föderáció Ipari és Kereskedelmi Minisztériumának 2016. október 26-i 3806. sz

Az Orosz Föderáció jogalkotási bázisa

Ingyenes konzultáció

Szövetségi jogszabályok

• itthon
• Az Orosz Föderáció Ipari és Kereskedelmi Minisztériumának 2013. június 14-i végzése N 916 "A GYÁRTÁS GYÁRTÁSÁNAK ÉS MINŐSÉGÉNEK ELLENŐRZÉSÉRE VONATKOZÓ SZABÁLYOK JÓVÁHAGYÁSÁRÓL"
• Az adatbázisba történő felvételkor a dokumentumot nem tették közzé

DOKUMENTÁCIÓ ÉS NYILVÁNTARTÁS (6)

375. (6.10) Az intermedierek vagy az API-k gyártásával kapcsolatos összes dokumentumot a gyártó által jóváhagyott eljárásoknak megfelelően kell elkészíteni, felülvizsgálni, jóváhagyni és terjeszteni. Az ilyen dokumentumok írásbeli és elektronikus formában is elkészíthetők.

376. (6.11) Az összes dokumentáció kiadását, felülvizsgálatát, cseréjét vagy visszavonását a korábbi verziókra vonatkozó információk megőrzésével kell ellenőrizni.

377. (6.12) A gyártónak gondoskodnia kell az összes dokumentum (pl. Fejlesztési jelentések, méretezési jelentések, technológiaátadási jelentések, folyamat-hitelesítési jelentések, képzési nyilvántartások, gyártási nyilvántartások, ellenőrzési dokumentumok és végrehajtási nyilvántartások) tárolásáról megjelölve az ilyen dokumentumok tárolási idejét.

378. (6.13) A gyártás, az ellenőrzés és az értékesítés minden nyilvántartását a tétel lejárati dátumát követően legalább 1 évig meg kell őrizni. A kábítószer újravizsgálatainak adatait tartalmazó nyilvántartásokat a tétel teljes végrehajtását követően legalább 3 évig meg kell őrizni.

379. (6.14) A felvételeket letörölhetetlen tintával, a kijelölt helyeken kell készíteni, közvetlenül a műveletek elvégzése után; meg kell határozni a bejegyzést tett személyt. A nyilvántartás javításait alá kell írni és dátummal kell ellátni. Az ilyen javítások nem akadályozhatják a bejegyzés eredeti formájában történő olvasását.

380. (6.15) A tárolási időszak alatt az iratok eredeti példányainak vagy másolatainak könnyen hozzáférhetőknek kell lenniük abban a termelési helyszínen, ahol az e nyilvántartásokban leírt munkát végezték. Az iratok más tárolási helyekről történő gyors visszakeresése elektronikus vagy más módon is megengedett.

381. (6.16) A specifikációkat, utasításokat, eljárásokat és nyilvántartásokat vagy eredetiben, vagy másolatokban, például fénymásolatokban, mikrofilmekben, mikrofilmekben vagy az eredeti nyilvántartások hű másolatának más formáiban lehet megőrizni. Ha az eredeti kicsinyítésének módszereit alkalmazták, például mikrofilmezést vagy elektronikus nyilvántartást, akkor rendelkezni kell megfelelő olvasóeszközökkel, valamint a nyomtatott másolatok készítéséhez szükséges eszközökkel.

382. (6.17) A gyártónak ki kell dolgoznia és dokumentálnia kell a kiindulási anyagok, köztes termékek (ha szükséges), gyógyszerészeti anyagok, valamint a címkézéshez és csomagoláshoz szükséges specifikációkat. Ezenkívül előírásokra lehet szükség néhány más olyan anyagra (pl. Segédanyagok, tömítések), amelyeket a köztes termékek vagy az API-k előállításához használnak, amelyek kritikusak lehetnek a minőség szempontjából. Meg kell határozni és dokumentálni kell a gyártás alatti ellenőrzés elfogadási kritériumait.

383. (6.18) Ha elektronikus aláírást használnak a dokumentumokon, akkor azokat azonosítani és védeni kell.

384. (6.20) A fő berendezés használatának, tisztításának, fertőtlenítésének és / vagy sterilizálásának, valamint karbantartásának nyilvántartásában fel kell tüntetni a dátumot, az időpontot (ha szükséges), a termék nevét, az ezen a készüléken gyártott minden egyes termékszámot, és az a személy, aki elvégezte a tisztítást és a karbantartást.

385. (6.21) A berendezés tisztításáról és használatáról nincs szükség külön nyilvántartásra, ha a berendezést kifejezetten egy köztitermék vagy API egyik nevének előállítására tervezték, és ennek a köztes terméknek vagy API-nak a tételeit nyomon követhető sorrendben állítják elő. Ha speciálisan tervezett berendezést használnak, annak tisztításáról, karbantartásáról és működéséről készült feljegyzések lehetnek a szakaszos dosszié részei vagy külön dokumentum.

386. (6.30) Nyilvántartást kell vezetni az alapanyagok, köztes termékek, csomagolóanyagok, a gyógyszerek címkézésére szolgáló anyagokról, amelyek a következő adatokat tartalmazzák:

az egyes nyersanyagok, köztes termékek vagy csomagolóanyagok és az FS címkézésére szolgáló gyártók neve, azonosítása és mennyisége;

szállító neve; szállítói ellenőrzési szám (ok) (ha ismertek) vagy más azonosító szám; az elfogadáskor kiosztott szám és az elfogadás dátuma;

az összes elvégzett vizsgálat vagy ellenőrzés eredményei és az azokból levont következtetések;

nyilvántartások, amelyek nyomon követik az anyagok felhasználását;

a csomagolóanyagok és az FS címkézésére szolgáló anyagok értékelésének és ellenőrzésének dokumentációja a megállapított előírásoknak való megfelelés érdekében;

végleges döntés az elutasított nyersanyagokról, köztitermékekről vagy a csomagoló és címkéző anyagokról.

387. (6.31) A gyártónak meg kell őriznie a jóváhagyott címke mintákat a kiadott címkékkel való összehasonlítás céljából.

388. (6.40) A gyártásonkénti egységesség biztosítása érdekében a gyártónak minden egyes gyógyszerkészítmény-típusra vonatkozóan ipari szabályozást kell kidolgoznia, amelyet a gyártó vezetője hagy jóvá, valamint függetlenül ellenőriz, és amelyet a minőségügyi osztály személye ír alá dátummal. Az ipari előírások alapján technológiai utasításokat dolgoznak ki a technológiai folyamat minden szakaszához és (vagy) a köztes termékek minden típusához, amelyeket egy személy dátummal ír alá, valamint függetlenül ellenőriz, és amelyet a minőségi osztály részéről dátummal írnak alá. Az ipari előírások tartalmazzák a felhasznált anyagok felsorolását, feltüntetve ezek mennyiségét, a felhasznált berendezésekre vonatkozó adatokat, a technológiai folyamat és az FS gyártásának minden szakaszában az ellenőrzési módszerek leírását. Az ipari előírások szerkezetére és egyéb követelményekre vonatkozó általános követelményeket az Orosz Föderáció vonatkozó szabályozási jogi aktusai határozzák meg.

389. (6.41) A technológiai utasításoknak tartalmazniuk kell:

a köztes termékek vagy az FS megnevezése és a technológiai folyamat szakasza, valamint adott esetben a megfelelő dokumentum kódja;

a nyersanyagok és köztes termékek teljes listája, olyan nevekkel vagy kódokkal, amelyek elég specifikusak az azonosítás és a különleges minőségi jellemzők meghatározásához;

a felhasznált nyersanyagok vagy köztes termékek egyes megnevezéseinek mennyiségének vagy arányának pontos megjelölése, feltüntetve a mértékegységeket. Ha ez a mennyiség nincs rögzítve, akkor számítást kell adni minden tételméretre vagy folyamatmódra. Indokolt esetben fel kell tüntetni a feltüntetett mennyiségektől való eltéréseket is;

a technológiai folyamat megvalósításának helye és az ebben az esetben használt főbb technológiai berendezések;

részletes technológiai lépések, beleértve:

a követendő sorrend;

használt folyamatparaméter-tartományok;

utasítások a mintavételhez és a gyártás során történő ellenőrzéshez, beleértve az elfogadási kritériumokat, ha szükséges;

adott esetben a technológiai folyamat egyes szakaszainak és (vagy) a teljes folyamatnak a teljesítésére vonatkozó határidők;

a termékhozamok várható tartományai a folyamat megfelelő szakaszaiban vagy meghatározott időpontokban;

speciális utasítások és óvintézkedések, amelyeket be kell tartani, vagy szükség esetén megfelelő kereszthivatkozások rájuk;

utasítások a köztitermékek vagy az API-k tárolására annak használatra való alkalmasságának biztosítása érdekében, beleértve a csomagolási és címkézési anyagokat, valamint a különleges tárolási feltételeket, adott esetben dátumokkal.

390. (6.50) Minden közbenső termékre és DS-re készítenie kell egy dosszié-dossziét, amely teljes információt tartalmaz az egyes tételek gyártásáról és minőség-ellenőrzéséről. A gyártási nyilvántartások készítéséhez kiadott formanyomtatványnak meg kell felelnie a technológiai utasításoknak és a jelenlegi változatnak kell lennie. Ha a tétel gyártásának nyilvántartására szolgáló nyomtatványt a technológiai utasítás külön része alapján állítják össze, akkor egy ilyen dokumentumnak tartalmaznia kell az aktuálisan alkalmazott technológiai utasításra való hivatkozást.

391. (6.51) A nyilvántartási űrlapokat meghatározott tétel- vagy azonosítószámmal kell számozni, és a kiadáskor alá kell írni és keltezni. Folyamatos gyártás során a termékkód, valamint a kiállítás dátuma és ideje egyedi azonosítóként szolgálhatnak a végleges tételszám kijelöléséig.

392. (6.52) A termékek egyes szakaszaira vonatkozó dokumentációnak (a gyártás és a minőségellenőrzés nyilvántartása) az egyes fontos technológiai szakaszok befejezése után a következő információkat kell tartalmaznia:

dátum és adott esetben idő;

főbb használt berendezések (pl. reaktorok, szárítók, malmok);

az egyes tételek egyedi azonosítása, beleértve a súlyt, a mértékegységeket, az alapanyagok, köztes termékek vagy bármely, a gyártás során újrafeldolgozott anyag tételszámát;

a kritikus folyamatparaméterek rögzített tényleges eredményei;

adatok a vett mintákról;

azoknak a személyeknek az aláírása, akik a munka során kritikus szakaszokat végeztek, valamint közvetlen felügyeletet vagy ellenőrzést végeztek;

vizsgálati eredmények a gyártás és a laboratóriumi vizsgálatok során;

tényleges teljesítmény megfelelő szakaszokban vagy egy adott időpontban;

köztitermékek vagy gyógyszerek csomagolásának és címkézésének leírása;

egy gyógyszer vagy közbenső termék mintacímkéje, ha eladásra gyártják;

észrevett eltérések, azok értékelése, a vizsgálattal kapcsolatos információk (ha szükséges), vagy az ilyen vizsgálatokra mutató hivatkozások, ha a vonatkozó dokumentumokat külön tárolják;

az ellenőrzés eredményei a kiadás engedélyének kiadásakor.

393. (6.53) A gyártónak meg kell határoznia és jóvá kell hagynia azokat az eljárásokat, amelyeket be kell tartani a kritikus eltérések vizsgálata során, vagy ha a köztitermékek vagy az API-k tételei nem felelnek meg előírásaiknak. Ennek a vizsgálatnak ki kell terjednie más olyan tételekre is, amelyekhez kapcsolódhat az adott nem megfelelőség vagy eltérés.

394. (6.60) A laboratóriumi ellenőrzési dokumentumoknak teljes információkat kell tartalmazniuk a megállapított előírásoknak és az általános monográfiának, monográfiának, normatív dokumentációnak vagy normatív dokumentumnak való megfelelés megerősítése érdekében végzett összes vizsgálat során kapott adatokról, beleértve a tanulmányokat és a kvantitatív meghatározásokat, nevezetesen:

a vizsgálathoz kapott minták leírása, beleértve az alapanyag nevét, a mintavételi helyet, a tétel számát vagy egyéb jellemző kódot, a minta vételének dátumát, és adott esetben a vizsgálatra benyújtott minta mennyiségét és beérkezésének dátumát;

az egyes alkalmazott vizsgálati módszerek leírása vagy hivatkozás az ilyen módszerekre;

az egyes vizsgálatokhoz használt minta tömegének vagy más mértékegységének a leírása az ismertetett módszerrel összhangban; adatok a standard minták, reagensek és standard oldatok elkészítéséhez és teszteléséhez, vagy megfelelő kereszthivatkozások;

az egyes vizsgálatok során kapott összes nyers adat teljes jegyzőkönyve, a laboratóriumi eszközökkel kapott grafikonok, táblázatok és spektrumok mellett, amelyek megfelelően azonosíthatók a vizsgált anyagra és tételre;

a vizsgálattal kapcsolatban elvégzett összes számítás nyilvántartása, ideértve a mértékegységeket, az átváltási tényezőket és az egyenértékűségi tényezőket;

nyilatkozat a vizsgálati eredményekről és azoknak a megállapított elfogadási kritériumoknak való megfeleléséről;

az egyes vizsgálatokat lefolytató személy aláírása és magatartásának dátuma (i);

annak a személynek a dátuma és aláírása, amely igazolja, hogy a nyilvántartások eredetiségét igazolták a pontosságuk, teljességük és megfelelésük szempontjából.

395. (6.61) Szintén teljes nyilvántartást kell vezetni, megjelölve:

a kialakult analitikai eljárások bármilyen változása;

laboratóriumi berendezések, készülékek, mérőeszközök és rögzítő eszközök időszakos kalibrálása;

minden FS stabilitási teszt;

a specifikációktól való eltérések vizsgálata.

396. (6.70) Eljárásokat kell kidolgozni a gyártási tétel és a laboratóriumi ellenőrzési nyilvántartások felülvizsgálatára és jóváhagyására, beleértve a csomagolást és a címkézést, annak meghatározása érdekében, hogy a köztitermék vagy az API megfelel-e a meghatározott előírásoknak a tétel kiadása vagy terjesztése előtt.

397. (6.71) A szakaszos gyártás és a kritikus folyamatlépések laboratóriumi ellenőrzésének nyilvántartásait a minőségi egység (ek) ellenőrzik és megerősítik az FS minden egyes tételének kiadása vagy értékesítése előtt. A nem kritikus folyamatlépések gyártási és laboratóriumi ellenőrzési nyilvántartásait a gyártási egység vagy más egységek képzett személyzete ellenőrizheti a minőségi egység (ek) által jóváhagyott eljárásokkal összhangban.

398. (6.72) Minden eltérést, vizsgálati jelentést és az eredményektől való eltérést a tétel kiadása előtt értékelni kell a tételt tartalmazó dokumentáció felülvizsgálati folyamatában.

399. (6.73) A minőségügyi osztály (ok) átruházhatja a gyártási részlegre a köztes termékek használatának engedélyezésével kapcsolatos felelősségeket és hatásköröket, kivéve, ha a terméket a gyártó ellenőrzésén kívül kívánják szállítani.

Elfogadva: 2013. június 14 (N 916, 2013. június 14)

Az anyagok sokszorosítása csak a Szerzői Jogtulajdonos által megállapított korlátozások mellett engedélyezett, feltüntetve a felhasznált anyagok szerzőjét és egy linket a Gyógyszerészeti Értesítőhöz, mint hitelfelvételi forrást, kötelező hivatkozással a www.pharmvestnik.ru webhelyre.

A webhely anyagainak reprodukciójára vonatkozó korlátozások és tilalmak:

1. A www.pharmvestnik.ru weboldalon (a továbbiakban: "Webhely") közzétett anyagok, amelyekkel kapcsolatban a szerzői jog tulajdonosa korlátozásokat állapított meg az ingyenes sokszorosításhoz:

• amelyhez a Honlapon csak az előfizetőknek biztosított hozzáférés;
• az újság nyomtatott változatában megjelent és „Megjelent az újságszámban” feliratú anyagok;
• a Weboldalon található anyagok az interneten történő terjesztésen kívül bármilyen más módon reprodukálhatók.

Az ilyen anyagok korlátozás nélküli felhasználásához a Szerzői Jogosult - a Bionica Media LLC - írásbeli hozzájárulása szükséges.

1. más jogtulajdonosoktól származó anyagok sokszorosítása (a felhasználónak meg kell oldania az ilyen anyagok törvényes terjesztésének kérdéseit az LLC Bionica Media részvétele nélkül);
2. olyan anyagok kivonatainak használata, amelyek megváltoztatják a kontextust, a kivonatok kétértelmű karaktert vagy disszonáns árnyalatot kapnak, valamint az anyag bármilyen feldolgozása;
3. anyagok kereskedelmi felhasználása, azaz a Webhelyen kiválasztott bizonyos anyag (annak töredéke) felhasználása az ilyen anyagokhoz való hozzáférés jogának kereskedelmi célú értékesítése vagy harmadik felek számára történő jogok biztosítása céljából.

Az Oroszországi Ipari és Kereskedelmi Minisztérium 2013. június 14-i végzése F N 916

A dokumentum elfogadásának dátuma: 2013. június 14

Igény: N 916, 2013. június 14

Az Oroszországi Ipari és Kereskedelmi Minisztérium 2013. június 14-i végzése F N 916 "A gyógyszerek gyártásának és minőség-ellenőrzésének szabályainak jóváhagyásáról".

4. Az Orosz Föderáció Igazságügyi Minisztériumának 2017. június 16-i végzése, 108. szám: „A közjegyzői tevékenység, a közjegyzői igazolások, a tranzakciókról és az igazolt dokumentumokról szóló tanúsító jegyzetek, valamint az űrlapok formalizálási eljárásának nyilvántartási formanyomtatványainak módosításáról [...]
5. 474n. Sz., 2012. április 5-i végzés Az elsősegély nyújtásának feltételeinek és az elsősegély-nyújtási intézkedéseknek az Orosz Föderáció Igazságügyi Minisztériumában 2012. május 16-án nyilvántartásba vett jegyzékének jóváhagyásáról. Nyilvántartási szám: 24183. A 31. cikkel összhangban [...]
6. Bírságok Örményországban a közlekedési szabálysértésekért Idén júniusban az örmény ellenzék 12 pontban terjesztette elő a hatóságoknak követeléseit, amelyek főként az állampolgárok társadalmi körülményeinek javításához kapcsolódtak. Közülük külön tételre volt szükség a meglévő [...]
7. Az Orosz Föderáció Belügyminisztériumának 2012. április 27-i végzése N 373 "Az Orosz Föderáció Belügyminisztériumának az Orosz Föderáció állampolgárának tárolási és szállítási engedély kiadására vonatkozó közszolgáltatások nyújtására vonatkozó közszolgáltatások nyújtására vonatkozó igazgatási szabályzatának jóváhagyásáról
8. Munkahelyek tanúsítása Kérdés: Jó napot. 2013 februárjában törölték a munkahelyi tanúsítást azoknak a vállalatoknak, amelyek csak irodákkal rendelkeznek. Ellentmondó információim vannak: egyes ügyvédek azt mondják, hogy a munkahelyek tanúsítását el kell végezni [...]
9. Az Orosz Föderáció kormányának 2013. augusztus 16-i rendelete N 712 "Az I - IV veszélyességi osztályú hulladékok tanúsításának eljárásáról" Az Orosz Föderáció kormányának 2013. augusztus 16-i N 712 rendelete "Az I - IV veszélyességi osztályú hulladékok tanúsításának eljárásáról" О [...]
10. Bogorodsky-shchelkovo.rf "Bogorodsky" mikrorajon lakóinak fóruma, Shchelkovo Adó-visszatérítés lakásvásárláskor Ugrás az oldalra: Post Matvey »2015. március 27., 10:26 32 R2D2 [...]